托伐普坦治疗肝硬化顽固性腹水合并低钠血症的疗效

于明芳

顽固性腹水是晚期肝硬化患者的严重并发症之一,是指肝硬化腹水患者经其他方法治疗而腹水难以消退的疾病,是肝功能严重失代偿的标志［1］,其疗效差,预后不佳,严重影响着患者的生存质量和生存期。肝硬化顽固性腹水患者常并发低钠血症,加大了临床治疗难度。托伐普坦是血管加压素V2受体拮抗剂,是一种新型的利尿剂,主要通过干扰抗利尿激素在肾脏的作用,在不明显影响肾小管钠排泄的情况下增加游离水排出,可提高患者的血钠,减少腹水,增加尿量。因此,托伐普坦在药理机制上是治疗肝硬化腹水伴低钠血症的理想药物。为了探讨托伐普坦的临床疗效,本研究选取了本院收治的62 例肝硬化顽固性腹水合并低钠血症患者为研究对象,其中30 例患者在常规保肝、对症及口服传统利尿剂治疗的基础上联合口服托伐普坦,取得了良好疗效,现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取大连市第六人民医院2017 年6 月～2019 年10 月收治的62 例肝硬化顽固性腹水合并低钠血症患者,诊断符合国内学者所报告的肝硬化顽固性腹水参考诊断标准［2］。患者年龄38～80 岁；男51 例,女11 例；肝硬化病因：乙肝54 例、丙肝2 例、酒精性2 例、自身免疫性4 例。将患者按照治疗方法不同分为常规治疗组(32 例)和联合治疗组(30 例)。排除标准：①托伐普坦过敏；②严重心脑肾疾病；③有影响电解质代谢紊乱疾病；④未控制的自发性腹膜炎；⑤癌性腹水。

1.2 方法

1.2.1 常规治疗组 患者给予常规治疗,包括使用常规利尿剂(呋塞米80 mg/d,螺内酯200 mg/d),予以基础保肝治疗,间断输注白蛋白。

1.2.2 联合治疗组 患者在常规治疗基础上加用托伐普坦片(浙江大冢制药有限公司)治疗。托伐普坦片,15 mg/次,1 次/d,早餐后口服。

1.3 观察指标 比较两组患者治疗前及治疗后第1、3、7 天24 h 尿量、血钠水平,治疗前及治疗后第7 天肾功能指标(BUN、Crea)。

1.4 统计学方法 采用SPSS19.0 统计学软件对研究数据进行统计分析。计量资料以均数±标准差()表示,采用t 检验；计数资料以率(%)表示,采用χ2检验。P<0.05 表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前及治疗后第1、3、7 天24 h 尿量比较 治疗前,两组患者24 h 尿量比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后第1、3、7 天,联合治疗组患者24 h 尿量较本组治疗前明显增加,且联合治疗组患者明显多于常规治疗组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组患者治疗前及治疗后第1、3、7 天24 h 尿量比较(,ml)

表1 两组患者治疗前及治疗后第1、3、7 天24 h 尿量比较(,ml)

注：与本组治疗前比较,aP<0.05；与常规治疗组比较,bP<0.05

2.2 两组患者治疗前及治疗后第1、3、7 天血钠水平比较 治疗前,两组患者血钠水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后第1、3、7 天,联合治疗组患者血钠水平较本组治疗前明显升高,且联合治疗组患者明显高于常规治疗组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组患者治疗前及治疗后第1、3、7 天血钠水平比较(,mmol/L)

表2 两组患者治疗前及治疗后第1、3、7 天血钠水平比较(,mmol/L)

注：与本组治疗前比较,aP<0.05；与常规治疗组比较,bP<0.05

2.3 两组患者治疗前及治疗后第7 天肾功能指标比较治疗前,两组患者BUN、Crea 水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后第7 天,两组患者BUN、Crea较治疗前无明显变化,组内及组间比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 两组患者治疗前及治疗后第7 天肾功能指标比较()

表3 两组患者治疗前及治疗后第7 天肾功能指标比较()

注：两组比较,P>0.05

3 讨论

肝硬化腹水形成的主要原因是在病理情况下,低蛋白血症引起血浆胶体渗透压降低,门静脉高压引起内脏动脉淤血、扩张,有效循环血容量不足,导致肾小球滤过率下降,同时血管紧张素释放增多,肾素-血管紧张素-醛固酮(RAAS)系统过度激活,使肾脏集合管对水的重吸收增加,导致顽固性腹水和稀释性低钠。指南推荐顽固性腹水的治疗包括严格控制钠盐摄入、给予传统利尿剂(呋塞米、螺内酯口服)、腹腔穿刺大量放液等方式［3］,但是会进一步导致电解质排泄增多,降低血清钠水平,诱发和加重低血钠症发生。低钠血症是一种常见晚期肝硬化的严重并发症［4］,研究表明,低钠血症是预测肝硬化预后的重要指标,肝硬化低钠血症患者较血钠正常者更易发生肝性脑病、肝肾综合征、自发性腹膜炎等并发症,且发生率与低钠程度呈正相关［5,6］,因此纠正低钠血症在晚期肝硬化治疗中十分重要。针对肝硬化腹水,临床多应用传统袢利尿剂,虽然可以起到利尿消水的效果,但在长期应用传统利尿剂尤其是呋塞米不仅可以通过尿液丢失大量钠离子,而且还会促进抗利尿激素释放,引起游离水潴留,使血浆渗透压进一步下降,导致继续应用利尿剂不仅很难达到利尿效果,而且很可能加重患者的低钠血症及水潴留,因此纠正低钠血症成为消退腹水的关键。托伐普坦为精氨酸加压素V2受体阻滞剂,用于治疗高容或等容性低钠血症伴心功能衰竭、肝硬化和抗利尿激素分泌异常综合征［7］。其作用机制主要是选择性阻断集合管主细胞V2受体,同时也可抑制患者细胞中环磷酸腺苷的分泌,促进自由水从肾脏快速排泄,但不会引起电解质丢失［8］,从而有利于患者腹水的消退及提升血钠浓度。同时,托伐普坦主要作用于肾集合管系统,因此其利尿作用可不受低蛋白血症及肾小球滤过率降低的影响。多项研究证实,托伐普坦可明显增加体内游离水排泄,继而缓解稀释性低钠血症,并有可能改善患者预后,提高患者生存期［9,10］。

本研究应用托伐普坦联合常规利尿剂治疗肝硬化顽固性腹水合并低钠血症,结果显示,联合治疗组患者尿量较治疗前明显增加,且多于常规治疗组,联合治疗组患者血钠水平较前明显提高,且高于对照组,提示其利水同时可以纠正低钠血症。且用药第1 天尿量即有增加,血钠也有升高,起效迅速,究其原因,应该是因为托伐普坦在血液循环中约 99%与血清蛋白结合,且有40%的比例不受食物影响而被吸收,一般在口服后的2～4 h 达到血药峰浓度并开始发挥作用,4～8 h 达到药效的最大水平［11］。Boyer 等［12］报道,托伐普坦过度利尿可导致患者肾功能不全。也有学者认为,托伐普坦可延缓终末期肾病发生,尽早使用托伐普坦,不仅可以有效提高其疗效,同时还能保护肾功能,改善患者预后［13］。本研究结果显示,托伐普坦联合治疗前后患者BUN、Crea 无明显变化,提示短期小剂量应用托伐普坦不会导致肾功能损害。国外也有报道［14］,对于充血性心力衰竭患者,托伐普坦联合半量袢利尿剂,与联合全量袢利尿剂相比,二者疗效相同,且对肾功能影响小,但是对于肝硬化腹水伴低钠血症患者,暂无此方面证据,需要以后进一步研究。

综上所述,托伐普坦服用简单,在常规治疗基础上,联合应用托伐普坦对肝硬化顽固性腹水并低钠血症患者利尿效果显著,同时能明显提升血钠水平,起效迅速,短期使用对肾脏功能无影响,为肝硬化顽固腹水合并低钠血症的临床治疗提供了新思路。但对于疗程、剂量以及长期用药安全性方面,仍须进一步扩大样本数、必要时延长治疗时间进行深入研究。