扩大的血管周围间隙对急性缺血性脑卒中静脉溶栓患者临床预后的影响

陈 彤 陈国芳 陈政宇 马冬娇 刘薇薇 平 蕾 刘雷婧 徐 辉 王 磊

血管周围间隙(perivascular spaces, PVS)是指包绕在穿通动脉和流出静脉沿着血管走行的间隙[1]。目前认为，MRI上可被观察到的PVS即为扩大的血管周围间隙(enlarged perivascular spaces, EPVS)。EPVS可见于基底节区、室周和幕上大脑皮质下区及脑干等部位,其中以基底节区EPVS(BG-EPVS)和半卵圆中心EPVS(CSO-EPVS)最为常见[2]。既往观点认为，PVS的出现无明显临床意义,即使异常扩大患者也可无明显的临床表现,但是近年来相关研究发现，EPVS与脑卒中、痴呆、认知能力下降等方面有关[3～5]。国内外有文献报道称脑小血管病影像学标志物如脑白质高信号、脑微出血等可能会增加静脉溶栓出血转化风险并影响临床预后,但是关于EPVS对AIS静脉溶栓患者临床预后的影响目前文献报道甚少[6，7]。为此笔者收集了408例前循环AIS静脉溶栓患者的基线资料及临床资料,旨在探讨BG-EPVS和CSO-EPVS对静脉溶栓患者临床预后的影响。

对象与方法

1.研究对象:回顾性连续纳入2015年2月～2020年2月就诊于徐州医科大学徐州临床学院发病4.5h以内接受rt-PA静脉溶栓治疗的前循环AIS静脉溶栓患者408例。其中男性272例,女性136例，患者年龄31～92岁,平均年龄为65.3±11.5岁。既往病史:吸烟史107例,高血压病247例,糖尿病72例,高脂血症87例,心房颤动39例,冠状动脉粥样硬化性心脏病40例,脑卒中史79例。纳入标准:①符合急性缺血性脑卒中诊断标准[8];②发病<4.5h并接受rt-PA静脉溶栓治疗;③溶栓后24h复查颅脑CT,24～72h内完成颅脑MRI和MRA(或CTA);④DWI像提示此次为前循环新发缺血性脑卒中;⑤基线NHISS评分范围为4～16分;⑥患者或家属签署溶栓治疗知情同意书。排除标准:①有静脉溶栓禁忌证或发病<4.5h拒绝接受静脉溶栓者;②既往脑卒中遗留有严重的神经功能缺损症状,mRS评分≥2分;③溶栓后因各种原因没有复查颅脑CT或完善颅脑MRI检查者;④DWI像提示此次新发缺血性脑卒中前后循环同时累及;⑤行动脉溶栓或接受血管内介入治疗者;⑥因各种原因没有按时完成随访者。

2.资料收集:由神经内科医生收集患者的基线资料及临床资料,包括年龄、性别、吸烟史、既往病史(脑卒中史、高血压病、糖尿病、冠状动脉粥样硬化性心脏病、心房颤动、高脂血症)、溶栓前血糖、基线NHISS评分、发病至溶栓开始时间(onset to treatment time, OTT)、到院至溶栓开始时间(door to needle time, DNT)、急性脑卒中Org10172治疗试验(trial of org10172 in acute stroke treatment, TOAST)分型、相关影像学检查、出血转化、脑卒中复发及死亡等情况[9]。

3.评判标准:(1)EPVS严重程度分级方法:EPVS在MRI的T1WI、T2WI和FLAIR序列上与脑脊液信号相同(表现为T1WI低信号、T2WI高信号、FLAIR序列低信号),无对比剂增强效应和占位效应[10](图1、图2)。严重程度分级目前尚无统一标准,最常用的方法为视觉量化评分。由两名临床经验丰富的神经内科医生采用双盲法读取患者入院后的颅脑MRI影像,计数选取BG-EPVS单侧数量最多的层面。分级标准:0级:无EPVS;1级:≤10个EPVS;2级:11～20个EPVS;3级:21～40个EPVS;4级:>40个EPVS或无法计数。选取CSO-EPVS单侧数量最多的层面进行计数,参考BG-EPVS严重程度分级方法进行分级[10]。BG-EPVS或CSO-EPVS严重程度分组:0～2级为无或轻度组,3～4级为中重度组。(2)TOAST分型:前循环AIS静脉溶栓患者病因分型依据TOAST分型标准,分为小动脉闭塞型(221例)、大动脉粥样硬化型(122例)、心源性栓塞型(17例)、其他原因和不明原因型(48例)[9]。(3)出血转化:依据欧洲协作性急性脑卒中研究Ⅱ标准(ECASSⅡ)对患者溶栓后24h复查的颅脑CT进行出血转化情况评估[11]。(4)早期神经功能恶化:溶栓后24h内复评的NIHSS评分较基线NHISS评分增加≥4分或导致死亡[12]。(5)脑卒中复发:在90天随访期间患者原神经功能缺损症状好转或消失后再次出现新的神经功能缺损,且不是由其他全身性或神经性疾病引发,并经颅脑CT或MRI证实[13]。(6)预后评定:根据mRS评分评估患者90天预后(0～2分为预后良好组,3～6分为预后不良组),所有患者均采用电话随访的方式。

结 果

1.静脉溶栓患者90天预后不良的单因素分析:408例患者中预后不良者94例(23.0%)。预后良好组与预后不良组在年龄、心房颤动、糖尿病、溶栓前血糖水平方面比较，差异有统计学意义(P均<0.05)。预后不良组较预后良好组的基线NIHSS评分更高(P<0.05)。预后良好组与预后不良组在TOAST分型分布、BG-EPVS严重程度、出血转化、早期神经功能恶化、90天脑卒中复发方面比较，差异有统计学意义(P均<0.05)。两组在男性、吸烟史、高血压病、高脂血症、冠状动脉硬化性心脏病、脑卒中病史、OTT、DNT、CSO-EPVS严重程度方面比较，差异无统计学意义(P均>0.05),详见表1。

2.静脉溶栓患者90天预后不良的多因素Logistic分析:年龄(OR=1.029,P=0.047)、基线NHISS评分(OR=1.261,P=0.000)、大动脉粥样硬化型(以小动脉闭塞型作为参照:OR=2.572,P=0.004)、出血转化(OR=4.570,P=0.004)、早期神经功能恶化(OR=4.642,P=0.002)、90天脑卒中复发(OR=2.906,P=0.012)、中重度BG-EPVS(以无或轻度BG-EPVS作为参照:OR=2.168,P=0.045)是前循环AIS静脉溶栓患者90天预后不良的独立危险因素,详见图3。

讨 论

神经影像技术的进步使得人们对脑小血管病的研究逐步深入,近年来研究发现EPVS与脑卒中密切相关。Liang等[14]研究指出，EPVS与轻、中度AIS患者较低的健康相关生活质量有关,早期发现和干预EPVS可改善脑卒中患者的健康生活质量。Arba等[1]研究显示，BG-EPVS与AIS和短暂性脑缺血发作后1年的认知功能损害有关。本研究发现，CSO-EPVS与前循环AIS静脉溶栓患者90天预后不良无明显的相关性,中重度BG-EPVS是前循环AIS静脉溶栓患者90天预后不良的独立危险因素。

高血压病与BG-EPVS密切相关,BG-EPVS可作为判断颅内动脉粥样硬化严重程度的替代指标[15，16]。基底节区穿支动脉因多呈直角发出而更易受到血压波动的影响,长期血压升高会引起动脉管壁重构,细胞间紧密连接被破坏后血-脑脊液屏障通透性增加,血管内物质漏出并在PVS内积聚。这在导致PVS扩大的同时,大量有害物质蓄积也会使神经细胞极性发生改变和转运机制发生紊乱,血管壁通透性进一步增加,引起神经功能恶化,导致预后不良[17]。同时外源性rt-PA应用后会引起缓激肽大量释放,促使炎性介质产生及小胶质细胞活化,加重脑损伤[18]。其次EPVS主要是累及终末血管,基底节区动脉终末支较半卵圆中心更为集中,侧支循环更差,一旦血流动力学发生改变,基底节区较半卵圆中心更容易发生低灌注或者缺血性损伤。此外,基底节区锥体束分布较卵圆中心来说更为集中, BG-EPVS随穿支动脉向上发展的同时多与锥体束交错[19]。因此合并有中重度BG-EPVS的前循环AIS患者锥体束更容易受到EPVS的压迫,更容易发生预后不良。

图3 前循环AIS静脉溶栓患者90天预后不良的多因素回归分析

本研究通过多因素Logistic回归分析还发现，年龄、基线NIHSS评分、TOAST分型中大动脉粥样硬化型相对于小动脉闭塞型、出血转化、早期神经功能恶化、脑卒中复发是前循环AIS静脉溶栓患者90天预后不良的独立危险因素,这在既往研究中也得到证实[20，21]。

本研究也存在一定的不足,研究未将海马区、中脑等部位EPVS纳入讨论去评估其对静脉溶栓患者临床预后的影响。同时部分症状性颅内出血患者及死亡患者因缺乏相关影像学资料而未纳入本研究,这可能会对研究结果产生影响。今后可通过扩大样本量,采用多中心的方法予以进一步验证。