荧光腹腔镜在肝脏手术中应用价值的Meta分析

黎旺红 唐津天 刘 晨 王瑞宾 王伯庆

近年来，荧光腹腔镜逐步应用于肝胆外科，其优势在于可以帮助医生术中识别肿瘤并实时引导。而且，荧光腹腔镜可以及时发现术前影像学及术中超声未发现的微小病灶。目前为止，全世界多家临床中心报道了荧光腹腔镜在肝脏外科中的应用[1～16]。但其能否提高治疗效果，国内外目前暂无高级别证据支持。张玮琪等[17]2019年纳入了10篇文献进行Meta分析，评价了荧光腹腔镜在肝脏外科中的应用价值，之后又有6家大的临床中心报道了此方面的研究[5,6,9,12,14,16]。笔者在此基础上进一步加大样本量后得出结论与上述Meta分析不尽相同。本研究旨在探讨荧光腹腔镜在肝脏外科中的应用价值。

资料与方法

1.检索策略：在PubMed、EMbase、The Cochrane Library、万方及知网数据库输入indocyanine green fluorescence、ICG fluorescence、hepatic neoplasms、hepatectomy、liver neoplasm、liver cancer、荧光腹腔镜、吲哚箐绿、肝脏肿瘤及肝癌切除术等关键词，搜索从数据库建立到2020年11月关于荧光腹腔镜在肝脏外科中应用的相关研究。初筛到文章后依据引用的参考文献二次检索，进一步提高文献检出率，降低检索的遗漏率，增强Meta分析的可靠性。

2.纳入标准：①随机对照、病例对照及队列研究；②中英文文章；③择期手术的研究；④资料完整；⑤设立对照组，且对照组为非荧光腹腔镜组；⑥NOS≥7分。

3.排除标准：①非中英文文章；②同一作者数据重复利用的文章；③数据不全或结局指标不清；④未设对照组或对照组为非荧光腹腔镜组；⑤NOS评分<7分。

4.文献筛选、信息提取及质量评分：课题组内两名有文献检索能力及文献阅读能力的成员依据检索要求独立检索文献，通过筛选、确定所纳入文献后进行资料搜集，再次交换核对数据。如有分歧，则通过第三者进一步核查。提取资料包括R0切除率、术中输血率、肝门阻断时间、手术时间、出血量及术后总并发症发生率、Clavien-Dindo≥Ⅱ级发生率、胆漏、腹腔积液、住院天数；因所纳入研究均为病例对照研究，故采用NOS评价标准，NOS≥7分可纳入研究。

5.统计学方法：采用RevMan 5.3统计学软件对数据进行统计分析。二分类变量和计量资料分别使用OR和MD作效应统计量，计算95%置信区间(CI)；I2判断异质性大小：I2≤50% 提示异质性较小，采用固定效应模型；I2>50%提示异质性较大，采用随机效应模型。以P>0.05为差异有统计学意义。

结 果

1.文献筛选结果：输入检索词后初步检索到1416篇文献，其中包括英文144篇、中文1272篇。两名课题组成员阅读题目和摘要后共排除不符合要求的1157篇，初筛到259篇。进一步阅读全文并交互核对后再次排除231篇，复筛到28篇。依据纳入和排除标准排除12篇，共纳入16篇文献。详见图1、表1。16篇文献评分均≥7分，符合纳入标准。

图1 文献筛选流程

2.Meta分析结果:(1)R0切除率：6篇研究做了报道，共475例患者，其中试验组172例，对照组283例。I2=0%，组间无异质性，采用固定效应模型。结果提示试验组较对照组R0切除率高，且差异有统计学意义(OR=4.63， 95%CI：1.51～14.21，P=0.007，图2)。(2)术中输血率：7篇研究做了报道，共804例患者，试验组267例，对照组537例。I2=0%，组间无异质性，采用固定效应模型。结果提示两组比较差异无统计学意义(OR=0.83，95%CI:0.51～1.37，P=0.47，图3)。(3)肝门阻断时间：4篇研究做了报道，其中2篇未获取数据，最终纳入 2篇，共132例患者，试验组37例，对照组95例。I2=79%，组间存在异质性，采用随机效应模型，差异无统计学意义(MD=0.11，95%CI：-16.17～16.40，P=0.99，图4)。(4)手术时间：16篇研究做了报道，其中5篇研究未提供具体数据，最终纳入11篇研究，共1174例患者，试验组448例，对照组726例。I2=87%，组间存在异质性，采用随机效应模型，差异无统计学意义(MD=4.86，95%CI：-12.48～22.19，P=0.58，图5)。(5)术中出血量：12篇研究做了报道，其中3篇研究未获取数据，最终纳入9篇，共965例患者，其中试验组363例，对照组602例。I2=100%，组间存在异质性，采用随机效应模型，差异无统计学意义(MD=25.29，95%CI：-88.49～37.91，P=0.43，图6)。(6)术后总并发症发生率：16篇研究做了报道，其中1篇未获取数据，最终纳入15篇，共1469例患者，其中试验组539例，对照组930例。I2=0，组间无异质性，采用固定效应模型。试验组总并发症发生率降低，差异有统计学意义(OR=0.68，95%CI:0.48～0.95，P=0.02，图7)。(7)术后并发症Clavien-Dindo分级≥Ⅱ级发生率：4篇研究做了报道，共401例患者，其中试验组128例，对照组273例。I2=23%，组间异质性小，采用固定效应模型。试验组Clavien-Dindo分级≥Ⅱ级发生率降低，差异有统计学意义(OR=0.44， 95%CI：0.25～0.77，P=0.004，图8)。(8)术后胆漏发生率：5 篇研究做了报道，共307例患者，其中试验组121例，对照组186例。I2=0%，组间无异质性，采用固定效应模型，差异无统计学意义(OR=0.31，95%CI：0.09～1.13，P=0.08，图9)。(9)术后腹腔积液发生率：3篇研究做了报道，共227例患者，试验组108例，对照组119例。I2=0%，组间无异质性，采用固定效应模型，组间比较差异无统计学意义(OR=1.12，95%CI：0.56～2.23，P=0.75，图10)。(10)术后住院天数：10篇研究做了报道，其中3篇未获取数据，最终纳入7篇研究，共580例患者，其中试验组253例，对照组327例。I2=82%，组间存在异质性，采用随机效应模型,组间比较差异无统计学意义(MD=-1.11，95%CI：-2.48～0.25，P=0.11，图11)。

图2 R0切除率比较

图3 术中输血率比较

图4 术中肝门阻断时间比较

图5 手术时间比较

图6 围术期出血量比较

图7 术后总并发症发生率比较

图8 术后并发症Clavien 分级≥Ⅱ级发生率比较

图9 术后胆漏发生率比较

图10 术后腹腔积液发生率比较

图11 术后住院天数比较

3.偏倚风险评估：本研究漏斗图分析选用指标为总并发症的发生率。左右对称性尚可，但仍不理想，提示存在偏倚(图12)。

图12 术后总并发症发生率漏斗图

讨 论

在肝脏肿瘤外科领域，为了达到根治性肝切除的效果，常需要扩大切除癌旁肝组织，这种术式在一定程度上延长了患者的生存时间。但患者肝功能的恢复及术后生活质量受到了影响。随着社会发展，人们越来越重视患者术后的生活质量，使得医学发展逐渐走向精细化(微创与精准)。肝胆外科也逐渐由开放手术发展到腹腔镜的使用，再到联合术中超声的应用等。但仍有术前影像学及术中超声未发现的微小病灶，严重影响和制约着患者的预后。近年来，荧光腹腔镜不仅满足了微创与精准两大要求，同时也可发现一些术前未发现的微小病灶。

人体内注射的吲哚箐绿(indocyaninegreen,ICG)被肝细胞摄取后通过胆管排泄。其可被750～810nm的红外光激发后发出840nm左右的近红外光线，最终以荧光图像形式传送在屏幕。2009年日本学者Ishizawa等[18]在全世界首次报道了荧光腹腔镜在肝胆外科手术中的应用。随后全世界多家诊疗中心报道了此项新技术的应用，并得出结论，在肝脏的外科治疗中，荧光腹腔镜可以使患者获益。王宏光等[19]通过临床病理分析后指出，荧光腹腔镜在肝脏肿瘤外科中安全性较好，且近期疗效理想。但目前尚无高质量证据支持以上观点。笔者Meta分析得出结论，荧光腹腔镜在肝脏手术治疗中安全可靠，主要优势在于提高R0切除率、降低术后并发症方面。

利用肝细胞和肿瘤细胞对吲哚箐绿排泄的差异，术前为患者注射ICG，肝肿瘤细胞摄取的部分不能有效排泄而滞留，被红外光激发后，使肿瘤的边界清晰地显示在屏幕上，术中可更好地判定肝切除的切线并准确把握断肝平面，将带有荧光的组织完全切除，提高R0切除率。同时，肝脏内部的脉管解剖关系极其复杂，结合术前三维手术规划系统，对于紧邻肝门的中央型病灶及肝脏小病灶，借助术中荧光的定位，精准保护预留肝脏的脉管系统，从而减少了不必要的损伤，降低了并发症的发生。在术后胆漏方面，理论来讲，荧光腹腔镜可以及时发现术中胆漏，但因观察时间长短及CO2气压等因素的影响，可能对胆漏的早期发现产生了干扰。本研究结果提示荧光腹腔镜的使用并未降低术后胆漏的发生率(P=0.08)。

本研究的局限性：①文章均为非RCT研究；②部分研究样本量较小；③有些指标合并时存在明显异质性，对文章结论可能有影响；④研究对象大多来自于中国，结论的外推性较差；⑤所有指标均为近期疗效比较，暂无法进行远期疗效比较；⑥漏斗图提示存在发表偏倚。综上所述，荧光腹腔镜在肝脏外科的应用中安全可靠。但因纳入的研究存在异质性，结论还需要开展大样本量的RCT研究长期随访予以验证。