生酮饮食对T2DM糖脂代谢和减重影响的Meta分析

高 梅 曹凌瑕 刘卫霞 高梦韩 孙成林

随着全世界范围内糖尿病发生率的提高，糖尿病已成为世界各国主要的公共卫生问题。据估计，到2035年，成人糖尿病发生率将提高55%[1]。肥胖或超重是糖尿病发病的重要危险因素之一，可以使糖尿病发病风险增加两倍[2,3]。糖尿病除了药物治疗，也在关注以减重为目标的饮食疗法[4]。减重不仅可以降糖，还可以改善许多心血管危险因素，如低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein-cholesterol, LDL)、高密度脂蛋胆固醇(high-density lipoprotein-cholesterol, HDL)、总胆固醇(total cholesterol, TC)、甘油三酯(triglyceride, TG)和高血压[2]。

医学营养干预是糖尿病合并肥胖患者综合治疗的一部分，减重的饮食方法包括低热量饮食、极低热量饮食、高蛋白饮食及生酮饮食等。生酮饮食(ketogenic diet, KD)是指饮食结构为含极低碳水化合物(<55g/d)，主要能量来源以脂质和蛋白质为主，这种饮食结构模拟禁食的生理状态可以引起生理性酮症[4～6]。以往的Meta分析也证实了KD在减重方面的疗效[7]。然而，关于KD在糖尿病患者中是否同样具有减重效果以及是否有助于糖脂代谢改善等方面的问题尚存在争议。Westman等[8]和Partsalaki等[9]研究表明，KD通过降低碳水化合物的升糖效应，改善了潜在的胰岛素抵抗，有助于2型糖尿病的治疗。Leonetti等[10]和Walton等[11]研究认为KD干预可以降低TG、TC水平，且提高HDL水平，但是也有动物研究表明，低碳水化合物高脂肪饮食可能会加重糖尿病小鼠的血脂水平[12]。本研究通过系统的Meta分析研究KD是否有助于糖尿病患者糖脂代谢的改善。

资料与方法

1.文献收集:在这项Meta分析中，纳入了通过Pubmed和Medline数据库检索到的英文文献，检索的关键词为“T2DM/diabetes mellitus”, “ketogenic diet”, “obesity”, “human”，文献检索至2019年9月。

图1 文献筛选流程图

2.纳入与排除标准:纳入标准：①研究对象为2型糖尿病人群；②研究中的饮食干预为KD； ③汇总统计KD前后的均数差(如果KD前后测量值的均值可用，则取这两个统计量的差值，得到期望的均数差)、对应的标准误或95%置信区间(CI)(据此可计算标准误)或P(据此可计算相应的t统计量，然后计算标准误)。排除标准：①排除病例报告研究；②排除Meta分析或综述研究；③研究其他疾病而不是2型糖尿病；④排除动物实验；⑤如果只有各自的均值和标准误，则由于难以准确估计均值差的标准误而将此类研究排除在外(由于两个测量值都在同一患者身上，因此它们应该是相关的，这种相关性无法估计)。

3.统计学方法：采用R version 3.5 统计学软件对数据进行统计分析。在Meta分析的随机效应模型或固定效应模型中，使用均数差以及相应的95% CI来评估KD对2型糖尿病的影响。采用Cochrane′sQ检验对应的P值和I2统计量来评估研究间的异质性。如果P<0.05、I2>0.5，说明研究间有异质性，采用随机效应模型，否则，采用固定效应模型。

结 果

1.纳入研究的基本资料：共包括13项研究，具体资料详见表1。从糖脂代谢和体重控制的角度，对干预前后同一患者的几个生物学标志物进行比较，系统分析了KD对T2DM的影响。其中，反映碳水化合物代谢情况的变量包括空腹血糖和糖化血红蛋白；反映脂代谢情况的变量包括TC、TG、HDL和LDL；体重、体重指数(BMI)和腰围反映体重变化。根据Cochrane′s Q检验对应P值和I2统计量，除BMI和腰围外，其余变量均采用随机效应模型。

表1 纳入研究的基本特征

2.KD干预与糖代谢之间的相关性分析:KD干预后空腹血糖较干预前平均降低1.29mmol/L (95% CI:-1.78～-0.79)。KD干预后糖化血红蛋白平均下降1.07% (95% CI:-1.37～-0.78)。这两种碳水化合物代谢指标数据分析详见图2。

图2 血糖和HbA1c的森林图(Meta分析)

3.KD干预与脂代谢之间的相关性分析:在纳入的研究中，有8篇文章研究了KD对糖尿病患者脂代谢的影响，其中只有5篇文章分析了TC。可以看出，KD干预后TG平均下降了0.72mmol/L (95% CI: -1.01～-0.43)， TC平均下降了0.33mmol/L(95% CI: -0.66～-0.01)， LDL平均下降了0.05mmol/L(95% CI: -0.25～-0.15)。HDL平均升高了0.14mmol/L(95% CI: 0.03～0.25)。脂代谢指标数据分析详见图3。

图3 TC、TG、LDL和HDL的森林图(Meta分析)

4.KD干预在减重方面的效果分析:在减重方面，许多研究表明KD对控制肥胖有积极的作用[20]。笔者的研究表明，KD干预后体重平均下降8.66kg (95% CI: -11.40～-5.92)，腰围平均减少9.17cm (95% CI: -10.67～-7.66)，BMI平均减少3.13kg/m2(95% CI: -3.31～-2.95)，相关指标详见图4。

图4 体重、腰围和BMI的森林图(Meta分析)

讨 论

生酮饮食干预主要是通过脂肪氧化提供能量，当人体处于极度饥饿或碳水化合物含量极低状态时，脂肪在肝脏转化产生酮体并释放到循环中[21,22]。但是营养性酮症不同于重度病理性糖尿病酮症，营养性酮症的血酮体通常维持在0.5～3.0mmol/L，并且伴随血糖降低，而血pH正常，也无明显不适症状，并且KD过度限制碳水化合物，减少了单糖的肠道吸收，从而导致血糖水平降低，减少了碳水化合物摄入引起的血糖波动[13,23，24]。

本研究分析了12篇(13项研究)针对糖尿病患者的文献，结果显示糖尿病患者的空腹血糖降低0.62mmol/L～5.61mmol/L不等。其中Leonetti等[10]和Dashti等[14]的研究显示，KD干预后患者空腹血糖降低幅度较大，分别为5.61mmol/L(权重：3.0%)和3.87mmol/L(权重：1.2%)，而其他研究空腹血糖降低幅度均低于1.8mmol/L。出现较大血糖降幅的原因可能是研究纳入的患者均是高血糖的患者，空腹血糖水平均在10.0mmol/L以上。本研究没有评估KD对餐后血糖水平的影响，因为与药物治疗不同，饮食干预对血糖的影响是一个长期的过程，所以，本研究主要通过分析糖化血红蛋白来评估KD对血糖的长期影响。糖化血红蛋白不仅能反映糖尿病患者近2～3个月的血糖控制情况，并且当糖化血红蛋白降低1%时，心肌梗死和微血管并发症的风险分别降低14%和37%[25,26]。因此，糖化血红蛋白水平对评价血糖控制、发现治疗中可能存在的问题、指导治疗方案等方面具有重要的临床意义。在本研究中KD干预后糖化血红蛋白下降范围为-0.6%～-3.3%，除了Walton等[11]的研究显示糖化血红蛋白降低3.3%(权重：5.1%)外，其他大多数研究中糖化血红蛋白降低1.5%以下。Walton等[11]研究HbA1c改善较明显的原因，该研究的研究对象是新诊断的糖尿病患者，他们是在没有服用降糖药物的情况下进行的饮食干预，新诊断的糖尿病依从性较好，并且通过纠正生活方式能够改善血糖水平也是公认的事实。

KD干预不仅能改善糖代谢，大量证据表明KD也能改善脂代谢。Hussain等[4]报道KD使TG、TC水平降低，HDL水平升高，从而改善血脂异常状态。在本研究也获得了相似的结果，其中，Dashti等[14]研究显示脂代谢指标变化幅度较大，TG降低3.67mmol/L，TC降低1.88mmol/L，LDL降低1.78mmol/L，HDL升高0.14mmol/L。Dashti等[14]的研究在糖、脂代谢方面均有明显改善，这与被招募的受试者的特征是密切相关的。这项研究招募了31例患有高血糖、血脂异常和BMI超过30kg/m2的肥胖受试者，基线TG、TC、LDL均高于普通的T2DM患者，高水平的基线值可能就是干预后出现显著变化的原因。2型糖尿病伴胰岛素抵抗的患者脂质代谢紊乱尤为明显，血脂异常对细胞有脂毒性，导致和(或)加重胰岛素抵抗。典型表现为TG和游离脂肪酸(FFA)的升高[27,28]。FFA升高是胰岛素抵抗的独立致病因素，可能增加心血管疾病的风险[29]。因此，改善血脂异常不仅有利于改善胰岛素抵抗，而且有利于减缓糖尿病并发症的发生和进展[30]。

本研究针对糖尿病患者的KD干预数据分析中发现KD干预对糖尿病患者同样具有减重效果，在2型糖尿病患者中，KD干预后可使收缩压降低4.30mmHg(95% CI: -7.02～-1.58)，舒张压降低5.14mmHg(95% CI: -10.18～-0.10)，这可能得益于体重的改善。

综上所述，KD营养干预对2型糖尿病的辅助治疗效果是肯定的，可以推荐医生和营养师将KD干预作为2型糖尿病综合治疗的一部分。