晚发系统性红斑狼疮合并间质性肺病临床特点

张 妍 周冬梅 鹿 莉 宋远园 殷寒秋 殷松楼

系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)是一种以产生自身抗体和免疫复合物为特征的慢性多系统疾病，多见于育龄期女性，但可发生于任何年龄。50岁以后起病称为晚发系统性红斑狼疮(LSLE)，具有独特的临床特点[1]。其起病隐匿，疾病活动度较低，但常合并肺部并发症[2～4]。其中，间质性肺病(interstitial lung disease，ILD)是最常见的肺部并发症。据相关报道显示，LSLE合并ILD的发生率是普通SLE患者的2～3倍，且ILD发病隐蔽，临床症状不典型，易漏诊、误诊，早期难以识别，发现时已处于中晚期，预后不佳[4]。本研究选取111例LSLE患者，比较62例LSLE合并ILD患者的临床特征、实验室指标、肺部影像学特征，探究其相关危险因素，以早期识别发现ILD，早期干预、改善预后。

对象与方法

1.研究对象:入选标准：收集 2011年4月～2020年4月笔者医院风湿免疫科临床资料完整的LSLE住院患者，所有患者发病年龄均>50岁，符合1997年美国风湿病学会(ACR)修订的SLE分类标准[5]。间质性肺病(ILD)的诊断符合2002年美国胸科协会(ATS)/欧洲呼吸协会(ERS)肺病国际多学科共识和2012年ATS/ERS更新的ILD分类标准[6，7]。排除标准：①排除药物性狼疮及皮肤性狼疮；②排除各种感染(心内膜炎、肺结核)或肿瘤；③排除合并其他结缔组织病(如类风湿关节炎、血管炎等)；④排除其他继发性ILD，包括感染、肿瘤等。

2.分组方法：根据HRCT是否合并ILD分为两组，即LSLE-ILD组和LSLE-NILD组。LSLE-ILD组共62例，LSLE-NILD组共49例。

3.观察指标：(1)人口学特点：性别、年龄、吸烟史。(2)临床表现：临床症状(发热、皮疹、关节痛、光过敏、雷诺现象、口干眼干、口腔溃疡)，合并系统受累(肝功能损伤、狼疮性肾炎、血细胞下降、神经精神性狼疮)。(3)实验室指标：抗核抗体(ANA)、抗dsDNA抗体(dsDNA-Ab)、抗Sm抗体(Sm-Ab)、抗RNP抗体(SSA-Ab)、抗磷脂抗体(APLs-Ab)、类风湿因子(RF)、抗SSA抗体(SSA-Ab)、抗SSB抗体(SSB-Ab)、红细胞沉降率(ESR)、C反应蛋白(CRP)、免疫球蛋白G(IgG)、C3、C4、血常规和尿常规。

4.HRCT评定方法：使用Brilliance iCT256层螺旋极速CT(荷兰飞利浦公司)进行肺部扫描，扫描的范围从胸廓入口到肺底，吸气末开始扫描。扫描条件为管电压：120～130kV，层厚1.25mm。两名副主任以上医师共同阅片判断。

5.疾病活动度：应用SLE疾病活动指数(systemic lupus erythematosus disease activity index，SLEDAI)判断患者的病情活动度， 0～4分为基本无活动,5～9分为轻度活动，10～14分为中度活动，≥15分为重度活动[8]。

结 果

1.人口学特点：LSLE-ILD组患者平均发病年龄为67.2±9.2岁，LSLE-NILD组患者平均发病年龄为64.4±8.9岁，LSLE-ILD组年龄高于LSLE-NILD组(P<0.05)，LSLE-ILD组吸烟史高于LSLE-ILD组，差异有统计学意义(P<0.05)；两组患者男性比例比较，差异无统计学意义(P>0.05)，详见表1。

2.临床表现及并发症：LSLE-ILD组雷诺现象发生率高于LSLE-NILD组(P<0.05)， SLEDAI评分高于LSLE组-ILD(P<0.05)；两组患者发热、咳嗽、咳痰、皮疹、脱发、光过敏、口腔溃疡、口干、眼干及关节痛比较，差异无统计学意义(P>0.05)；LSLE-ILD组狼疮性肾炎发生率低于LSLE-NILD组(P<0.05)； 两组患者合并肝功能损伤、血液系统损害、神经精神性狼疮、抗磷脂抗体综合征比较，差异无统计学意义 (P>0.05)，详见表1。

表1 LSLE-ILD组和LSLE-NILD组临床表现及并发症比较

3.实验室指标：LSLE-ILD组ANA、dsDNA-Ab、RNP-Ab、SSA-Ab阳性率、ESR、CRP,较LSLE-NILD组高，差异有统计学意义(P<0.05)，两组患者Sm-Ab阳性率、SSB-Ab阳性率、APLs-Ab阳性率、IgG、低补体血症、RF比较差异无统计学意义(P>0.05)，详见表2。

表2 LSLE-ILD组和LSLE-NILD组实验室检查结果比较

4.LSLE合并ILD相关危险因素：采用Logistic单因素分析发现,吸烟史、雷诺现象、RNP-Ab、SSA-Ab阳性率是LSLE合并ILD的相关危险因素。Logistic多因素分析发现,SSA-Ab阳性的LSLE患者易合并ILD,详见表3。

表3 LSLE合并ILD相关危险因素

5.HRCT：在LSLE-ILD中，影像学表现以网格影多见，其次是磨玻璃影，最常见的HRCT分型为非特异性间质性肺炎(NSIP)，其次是普通型间质性肺炎(UIP),详见图1、图2。

图1 LSLE-ILD影像学表现

图2 LSLE-ILD的HRCT分型UIP.普通型间质性肺炎；NSIP.非特异性间质性肺炎；LIP.淋巴细胞间质性肺炎；COP.隐源性机化性肺炎； RB-ILD.呼吸性细支气管炎性间质性肺疾病；AIP.急性间质性肺炎

讨 论

SLE是一种累及多器官的自身免疫性疾病，常见于育龄期女性，50岁后起病者较为少见，临床被称为LSLE。肺脏作为SLE常见累及器官，其受累可发生于疾病的各个阶段。常见的肺部受累包括胸膜炎、胸腔积液、ILD、肺动脉高压及狼疮性肺炎等。其中临床上常见的是胸膜炎与ILD[9]。SLE相关ILD是自身抗体及免疫复合物在肺血管的沉积，再逐步累及肺部实质和间质部分，导致肺部组织纤维蛋白样坏死，反复损伤修复后形成的肺部纤维化，在早期难以识别，往往通过肺HRCT发现，预后不佳。有研究显示LSLE合并ILD较50岁前发病的SLE多见，发生率为10.1%～32.0%[10]。本研究收集的LSLE合并ILD的发生率为55.9%，较既往研究更高，可能与所收集的患者均为住院病例、病情较重相关。

本研究发现LSLE-ILD吸烟史、雷诺现象发生率较LSLE-NILD高，差异有统计学意义。吸烟史是ILD的独立危险因素，与既往流行病学研究一致[11]。而雷诺现象作为一种由于血管痉挛而导致血流减少的症状，可发生在全身多个部位，当肺部小血管反复发生痉挛时易导致缺血、损伤、再修复，从而导致肺的纤维化。同时还发现LSLE-ILD组红细胞沉降率、CRP升高，SLEDAI高，提示LSLE合并ILD患者疾病活动度高，雷诺现象与炎性因子促进ILD的发生，与既往报道一致[12]。此外Medhat等[2]研究显示ILD在SLE患者中发病较为隐蔽，往往无呼吸道症状，故常出现漏诊。本研究中两组患者发热、咳嗽、咳痰症状比较差异无统计学意义，进一步证明ILD发病的隐匿性。

SSA-Ab是一种自身免疫异常所产生的免疫球蛋白，最常见于干燥综合征，也常出现于SLE患者血清中，被认为与神经系统、血液系统、呼吸系统等多系统损伤相关，有研究显示高效价SSA-Ab易造成肺实质损伤，与ILD发病密切相关[13，14]。本研究SSA-Ab阳性是LSLE合并ILD的相关危险因素，可作为ILD发病的预测因子。RNP-Ab最早出现于混合结缔组织病中，同时也会见于SLE患者中，已有Kim等[15]报道抗RNP-Ab与肺动脉高压的发病密切相关。本研究中RNP-Ab阳性是合并ILD的相关危险因素，可能与雷诺现象相关，有研究显示，雷诺现象引起的缺血、缺氧可催化机体生成抗RNP抗体，而抗RNP抗体与抗原结合形成免疫复合物后，增加血液黏度，进一步加重雷诺现象，二者相辅相成，共同促使ILD的发生、发展[16]。

ILD诊断的金标准是肺部组织活检，因为有创性检查，创伤大，患者难以接受，故现一般以肺部HRCT结合肺功能及临床表现为诊断依据，早期影像学以条索影、磨玻璃影、小叶间隔增厚为主，晚期CT可见网格与蜂窝样改变。在本研究的LSLE-ILD中，有8例以肺部表现(胸闷、憋喘)为首发症状，HRCT的影像学表现以网格影多见，其次为磨玻璃影，进一步提示ILD发病的隐匿性，发现时已处于疾病中晚期，干预治疗效果不佳。有研究显示肺部HRCT表现类型与肺组织活检结果高度一致，故本研究人群根据HRCT表现分型，LSLE-ILD以NSIP为主，占62.9%，其次是UIP，占25.8%。UIP对治疗反应不敏感，提示LSLE合并ILD者预后不佳[17]。

综上所述，LSLE合并ILD常见，常出现雷诺现象，疾病活动度高，抗RNP抗体、SSA抗体阳性的LSLE患者应早期行HRCT检查排查ILD可能，以期早期识别、早期治疗、改善预后。本研究以住院患者为研究对象，单中心、样本量小，未对危险因素与HRCT分型进行相关分析。