TAFRO综合征1例

周广平，周倩云，朱继红

(1.北京大学人民医院急诊科，北京 100044； 2.北京大学首钢医院重症医学科，北京 100144)

TAFRO综合征于2010年在日本被描述为一种特有的、具有侵袭性病程的多中心Castleman病，它是一种以血小板减少、胸膜积液、全身水肿(包括胸腔积液及腹水)、发热、肾功能不全、脏器肿大(包括肝脾肿大)及淋巴结肿大为特征的全身性炎症性疾病[1]。目前临床上关于Castleman病报道较多，而TAFRO综合征鲜有报道，可能与此类疾病被医学界发现时间较短、临床医生对此类疾病的认识不足相关，提高临床医生对该疾病的认识，尽早对其进行规范治疗对改善患者预后有着重要意义。肾功能不全是TAFRO综合征的特征性临床表现之一，在北京大学人民医院诊治的1例TAFRO综合征患者肾功能快速进展至尿毒症期并行血液透析治疗，最终该患者行肾穿刺活检以确定病理分型,现将该患者相关疾病表现及相关检查化验进行报道,并进行相关文献回顾。

1 病例资料

患者30岁,女性，以“间断阴道出血3周，加重4天”为主诉入院，病程中无寒战、咳嗽、咳痰、关节肿痛等不适。外院血常规检查白细胞26.16×109个/L，血红蛋白 52 g/L，血小板 60×109个/L。患者既往有高血压病史，入院时血压 149/86 mmHg，心率 125次/min，呼吸 28次/min，指氧饱和度 98%，体温 38.1 ℃，查体患者呈半卧位，肺部未闻及明显干湿性啰音，心律齐，未闻及异常心音，腹部查体阴性，双上肢可见瘀斑，双下肢凹陷性水肿。入院后检查：血常规白细胞 18.12×109个/L，血红蛋白 41 g/L，血小板 61×109个/L；生化检查乳酸脱氢酶 271 U/L，白蛋白 25.4 g/L，肌酐 624 μmol/L，谷氨酸转氨酶及天冬氨酸转氨酶正常；抗核抗体、抗心磷脂抗体、免疫球蛋白、血尿M蛋白等均阴性。病毒(流行性出血热、细小病毒、Epstein-Barr病毒、巨细胞病毒)检测、不典型病原体、血培养、G试验、GM试验均阴性。外周血涂片(多次)一次回报破碎红细胞1%，其余阴性。胸腹部CT提示双下肺肺组织膨胀不全，双侧叶间裂少许积液，双侧胸腔积液(图1)；纵隔及双侧腋窝多发肿大淋巴结；心包少量积液。腹腔及腹膜后、双侧髂血管旁、左侧腹股沟多发肿大淋巴结,肝脏形态饱满,脾大。腹水，腹腔多发渗出性改变，腹膜炎不除外(图2)。妇科彩超检查提示子宫内膜不均，卵巢未见异常。超声心动图提示左心房扩大，未见瓣膜赘生物。骨髓形态学：骨髓增生活跃，血小板少；切片见巨核细胞9个，粒系占90.00%，红系占5.50%，其他占4.50%，粒 ∶红=16.36 ∶1；免疫分型：淋巴细胞占5.44%，比例减低，其中CD3+CD56-T细胞占60.47%，CD4+/CD8+=0.78,比值正常，CD3-CD56+NK细胞占16.29%，CD16+CD57+NK细胞比值减低；CD3+CD56+NKT细胞占1.86%；CD20+B细胞在有核细胞中占0.45%，比值正常，表型未见异常；髓细胞占86.85%，单核细胞占 1.42%，有核红细胞占4.38%。WT1基因表达阴性，PRAME基因表达升高，IgH基因重排阴性。患者未行骨髓活检检查。PET-CT检查提示双侧颈部、颏下、双侧锁骨区、纵隔、双侧腋窝、腹主动脉旁、双侧髂血管旁及双侧腹股沟可见多发氟代脱氧葡萄糖(fluorodeoxyglucose, FDG)摄取增高淋巴结(图3)；肝脾肿大，脾脏FDG代谢增高(图4)，双侧肱骨近段及双下肢骨FDG代谢增高，脊柱密度弥漫增高，首先考虑与感染相关，但需与血液系统疾病鉴别。

图1 胸部CT可见双侧胸腔积液，心包少量积液Figure 1 Chest CT showed bilateral pleural effusion and a small amount of pericardial effusion

图2 腹部CT可见腹水，腹腔多发渗出性改变(箭头示腹腔积液)Figure 2 Abdominal CT showed ascites and multiple exudative changes in abdominal cavity(arrow showed ascites)

图3 PET-CT示颈部多发FDG摄取增高淋巴结(箭头示FDG摄取增高淋巴结)Figure 3 PET-CT showed increased FDG uptake in multiple cervical lymph nodes(arrows showed increased FDG uptake in lymph nodes)

图4 PET-CT可见肝脏增大，放射性分布基本均匀，脾脏增大，FDG摄取弥漫增高(左侧箭头示肝脏增大，右侧箭头示脾脏FDG摄取弥漫增高)Figure 4 PET-CT showed that the liver was enlarged, the radioactivity distribution was basically uniform, the spleen was enlarged, and the FDG uptake was diffusely increased(left arrow showed the enlargement of liver and right arrow showed the diffuse increase of FDG uptake in spleen)

患者入院后即给予炔雌醇环丙孕酮止血，输注红细胞和血浆，利尿，用头孢呋辛抗感染治疗。因无尿入院第2天开始进行血液透析，并将抗生素升级为美罗培南联合莫西沙星。之后患者体温维持在37.2～38.1℃，C-反应蛋白持续在200 mg/L，入院第6天将莫西沙星调整为利奈唑胺。患者临床情况未见好转，血小板维持在5×109～21×109个/L，血红蛋白维持在55～68 g/L。入院第12天开始给予甲泼尼龙(60 mg，一日一次)静脉输注，入院第13天患者体温降至正常。入院第14天行淋巴结活检，结果回报：淋巴结被膜增厚，边缘窦开放，可见正常淋巴滤泡结构，生发中心缩小，T区血管增生明显(图5)， 淋巴窦扩张，组织细胞增生，小淋巴细胞淤滞(图6)， 结合免疫组织化学染色考虑淋巴结良性淋巴组织增生，符合Castleman病(透明血管型)。

图5 淋巴结活检可见正常淋巴滤泡结构，生发中心缩小，T区血管增生明显，淋巴窦扩张(HE ×100)Figure 5 Lymph node biopsy showed normal lymphoid follicle structure, germinal center reduced, T area vascular proliferation was obvious, lymph sinus dilated(HE ×100)

图6 淋巴结HE染色高倍镜下可见组织细胞增生，小淋巴细胞淤滞(HE ×200)Figure 6 HE staining of lymph nodes showed proliferation of histiocytes and stasis of small lymphocytes under high power microscope(HE ×200)

应用甲泼尼龙后患者体温、C-反应蛋白及活化部分凝血活酶时间均恢复正常，血小板及血红蛋白较前回升，尿量逐渐增多至1 000 mL/d，后来患者转至肾内科进一步治疗，入院第40天行肾脏穿刺，病理分型为血栓性微血管病伴亚急性肾小管间质肾病。

患者最终诊断：Castleman病，TAFRO综合征。患者出院时血红蛋白维持在90 g/L左右，血小板恢复正常，肌酐200 μmol/L左右，已脱离透析半个月，出院后仍在随访中。

2 讨论

Castleman病由Castleman教授在1954年报道，是一种不明原因的、以淋巴结肿大为临床特征的慢性淋巴组织异常增生性疾病[2-3]。临床上分为单中心型Castleman病(unicentric Castleman disease，UCD)和多中心型Castleman病(multicentric Castleman disease，MCD)， 病理上分为透明血管型、浆细胞型和混合型。2004—2005年，日本学者Kojima等[4]发表多篇隐源性MCD病例报道，并指出日本MCD患者的人类疱疹病毒8(human herpes virus 8, HHV-8)多呈阴性。2008年Kojima等[5]通过总结28例特发性MCD(idiopathic multicentric Castleman disease,iMCD)患者的临床资料，将患者按照临床病理学特征的不同分为特发性浆细胞淋巴结病型(idopathic plasmacytic lymphadenopathy,IPL)和非IPL型。2010年日本学者Takai等[1]提出TAFRO综合征的定义：T指血小板减少(thrombocytopenia),A指全身水肿(anasarca)，F指发热(fever)，R指网状纤维化(reticulin fibrosis)，O指器官肿大(organomegaly)。

TAFRO综合征由日本学者最先提出，其相关研究也以日本学者报道为主，国内对该病报道较少。目前关于TAFRO综合征的病因及病理生理机制尚处于探索阶段，文献报道的可能机制包括：(1)强烈的细胞因子风暴，包括白介素-6和血管内皮生长因子等；(2)免疫功能异常；(3)感染因素：细菌或非HHV-8病毒感染可能是TAFRO综合征发病的驱动因素[6-8]。

TAFRO综合征的诊断主要基于患者的临床特征、实验室检查及病理结果，目前较为权威的诊断标准为Masaki标准和Iwaki标准。Masaki标准包括3项主要标准和4项次要标准，主要标准包括：(1)水肿(包括胸、腹腔积液和全身性水肿)，(2)血小板减少(治疗前血小板计数≤105个/μL)，(3)系统性炎症[不明原因发热体温超过37.5 ℃和(或) C-反应蛋白)≥20 mg/L]；次要标准包括：(1)Castleman病样的淋巴结病理表现，(2)骨髓网状纤维化和(或)骨髓巨核细胞计数增多，(3)轻度器官肿大(包括肝、脾、淋巴结肿大)，(4)进行性肾功能异常[9]。若患者临床表现符合全部3项主要标准和4项次要标准至少2项，并排除恶性肿瘤、自身免疫性疾病、感染、POEMS综合征、IgG4相关疾病等，则可诊断为TAFRO综合征[9]。本例患者呈亚急性起病，表现为进行性加重的贫血及血小板减少，以及严重的肾功能不全，外周免疫球蛋白不升高，多浆膜腔积液为少量，淋巴结活检证实了Castleman病诊断。结合患者的临床表现、实验室检查及病理结果，均支持TAFRO综合征的诊断。

目前TAFRO综合征治疗尚处于临床摸索阶段，治疗方法有联合托珠单抗、泼尼松龙及环磷酰胺治疗成功的相关报道[10]，同时也有病例报道环孢素A在激素无效TAFRO综合征中的治疗成功案例[11]，另外Shirai等[12]报道他克莫司在TAFRO综合征治疗中的成功使用，不同治疗方法为TAFRO综合征的治疗提供了可能的多种治疗途径，但这些不同的治疗方法仅仅是不同患者的治疗成功经验，并非基于循证学证据支持。日本学者提出的TAFRO综合征治疗策略中，糖皮质激素是TAFRO综合征患者的一线治疗措施，用法包括泼尼松龙1 mg/(kg·d)，持续2周，随后逐渐减量；同时该治疗策略认为紧急状况下也可甲泼尼龙500～1 000 mg/d静脉输注，持续3 d冲击治疗；而环孢素A推荐用于激素抵抗患者的二线治疗措施，起始剂量口服环孢素A 3～5 mg/(kg·d)，每天分2次口服，血清环孢素A目标谷浓度150～250 mg/L；如果患者因为肾功能不全存在环孢素A使用禁忌，则推荐使用托珠单抗和利妥昔单抗[9]。在本例患者确诊前的治疗中，我们给予了红细胞及血浆静脉输注，另给予美罗培南、莫西沙星、利奈唑胺抗感染，患者体温未见明显降低，C-反应蛋白持续升高，贫血、血小板减低无改善，患者持续无尿，给予甲泼尼龙后患者体温较前降低，降钙素原、白细胞较前降低，血红蛋白、血小板较前升高，前期激素治疗有效，但后期出现病情反复，给予白介素-6受体拮抗剂托珠单抗治疗1个月后，患者血红蛋白上升至90 g/L，血小板上升至130×109个/L，尿量增加至2 000 mL/d，可尝试脱离透析，其治疗效果及预后有待进一步随访。

肾功能不全是TAFRO综合征的一个重要特征。在王素霞等[13]统计的10例Castleman病患者中，肾穿刺结果回报血栓性微血管病5例，新月体性肾小球肾炎2例，肾淀粉样变1例，肾小球微小病变1例，慢性肾小管间质病变1例，其所描述的血栓性微血管病病理改变为光镜下可见肾小球内皮细胞节段增生及肿胀，部分病例系膜细胞和基质增生伴有插入，基底膜不规则性增厚，节段性双轨征形成[14]。也有文献报道1例TAFRO综合征在肾功能出现异常后3个月行肾活检，其病理表现为肾小球呈分叶状，基底膜呈双轨状，内皮细胞肿胀，内皮细胞间隙下增宽[14]。本例患者发病急骤，肾功能异常较为突出，虽然外周血及骨穿未见血栓性微血管病证据，但肾活检提示病理类型为肾血栓性微血管病伴亚急性肾小管间质肾病。关于血栓性微血管病与Castleman病的内在关系，以及肾脏病理类型与TAFRO综合征患者的临床表现的相关性值得进一步探索。

综上，TAFRO综合征作为一种少见病，其诊断相对于其他类型的Castleman病来说难度更大，主要基于患者临床表现和淋巴结活检。目前对于该病的病因、发病机制及治疗均处于探索阶段，积极完善肾脏活检对于了解该病的发病机制及制订诊治策略有着重要的临床意义。