达格列净对单用二甲双胍血糖控制不佳2型糖尿病患者的疗效及氧化应激的影响

李茂 罗定兰

2型糖尿病(T2DM)是一种由遗传和环境等因素共同作用导致以血糖水平增高为特征的代谢性疾病。近年来，T2DM的发病率呈上升和年轻化趋势[1]。二甲双胍是被公认的治疗T2DM的基础药物之一，但随着病程延长，T2DM患者的胰岛β细胞功能进行性下降，对疗效产生影响[2-4]。达格列净是一种钠-葡萄糖共转运体2(SGLT2)抑制剂，主要通过抑制肾脏对葡萄糖的再吸收发挥降血糖作用，无论单独使用还是与其他降糖药物联合应用，均可有效降低血糖水平[5]。本研究通过对单用二甲双胍药控制不佳的T2DM患者加用达格列净治疗，探讨其临床疗效及对氧化应激的影响，旨在为临床诊治提供理论依据。

对象与方法

1.对象：选取2018年2月～2019年10月于我科门诊就诊的T2DM患者102例，男56例，女46例，年龄36～72岁,平均年龄(50.26±10.12)岁。纳入标准：(1)T2DM诊断符合中国2型糖尿病防治指南(2017年版)中T2DM诊断标准[6]；(2)年龄>18岁；(3)使用二甲双胍剂量≥1 000 mg/d，且治疗时间达3个月以上血糖控制不佳。排除标准：(1)1型糖尿病；(2)合并严重心、肝、胰腺疾病；(3)合并急性肾损伤和肾功能损害[估算的肾小球滤过率(eGFR)<60 ml·min-1·(1.73 m2)-1]；(4)合并严重感染、恶性肿瘤及免疫性疾病；(5)近期发生糖尿病酮症酸中毒、高渗性昏迷及乳酸酸中毒等糖尿病急性并发症；(6)正在使用SGLT2抑制剂类药物。将102例患者随机分为观察组和对照组，每组各51例。其中观察组男29例，女22例，年龄36～72岁，平均年龄(49.31±10.10)岁，平均病程(2.18±0.57)年；对照组男27例，女24例，年龄32～73岁，平均年龄(48.69±8.74)岁，平均病程(2.22±0.39)年。两组患者一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。本研究经我院伦理委员会审批通过，所有患者均签署知情同意书。

2.方法：入院后两组患者二甲双胍用药情况维持不变，并予以运动及饮食干预。观察组患者加用达格列净10 mg每天1次口服，对照组加用阿卡波糖50 mg每天3次口服，治疗时间均为24周。比较两组患者治疗前和治疗24周后血糖相关指标[空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2h PG)、糖化血红蛋白(HbA1c)]、胰岛功能相关指标[胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)、胰岛β细胞功能指数(HOMA-β)]、血脂[甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)]、肾功能指标[血尿酸、尿白蛋白/肌酐比(UACR)、肌酐(SCr)、24 h尿蛋白、eGFR、胱抑素C(CysC)]、氧化应激指标[活性氧(ROS)、丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-px)、过氧化氢酶(CAT)]、体重和BMI。采用Arleray HA-8160全自动糖化血糖分析仪检测FPG、2h PG、HbA1c；采用化学发光法检测空腹血C肽及胰岛素(FINS)，并根据稳态模型(HOMA)计算HOMA-IR、HOMA-β，HOMA-IR=FPG(mmol/L)×FINS(pmol/L)/22.5，HOMA-β=FINS(pmol/L)×20/[FPG(mmol/L)-3.5]；采用化学比色法检测血清ROS、MDA、SOD、GSH-px、CAT。采用慢性肾脏病流行病合作组(CKD-EPI)公式计算eGFR。

结 果

1.两组患者治疗前后血糖和胰岛功能相关指标比较：治疗前两组患者血糖和胰岛功能相关指标比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组FPG、2h PG、HbA1c水平及HOMA-IR均明显低于同组治疗前，HOMA-β高于同组治疗前(P<0.05)，且观察组患者FPG、HbA1c水平、HOMA-IR低于对照组，HOMA-β明显高于对照组(P<0.05)。见表1。

2.两组患者治疗前后体重和BMI比较：治疗前两组患者体重和BMI比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组患者体重和BMI均明显低于同组治疗前(P<0.05)，且观察组体重和BMI明显低于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 两组患者治疗前后血糖和胰岛功能相关指标及体重、BMI比较

3.两组患者治疗前后血脂比较：治疗前两组患者血脂水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组患者TG、TC水平低于同组治疗前，HDL-C水平高于同组治疗前(P<0.05)；对照组LDL-C低于同组治疗前(P<0.05)，而观察组LDL-C高于同组治疗前(P<0.05)；观察组TG、TC水平明显低于对照组，HDL-C、LDL-C水平明显高于对照组(P<0.05)。见表2。

4.两组患者治疗前后疗肾功能指标比较：治疗前两组患者的肾功能指标比较差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组24h UAlb、eGFR、SCr水平与同组治疗前比较差异均无统计学意义(P>0.05)，观察组血尿酸、UACR、CysC水平低于同组治疗前(P<0.05)，对照组血尿酸、UACR、CysC与同组治疗前比较差异无统计学意义(P>0.05)；观察组血尿酸、UACR、CysC水平明显低于对照组(P<0.05)。两组24h UAlb、eGFR、SCr水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 两组患者治疗前后血脂及肾功能指标比较

5.两组患者治疗前后氧化应激指标比较：治疗前两组患者血清氧化应激指标水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组血清ROS、MDA水平低于同组治疗前，血清SOD、GSH-px、CAT水平高于同组治疗前(P<0.05)；治疗后观察组血清ROS、MDA水平低于对照组，血清SOD、GSH-px、CAT水平高于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 两组患者治疗前后氧化应激指标比较

6.两组患者不良反应发生情况比较：两组患者均未出现症状性低血糖、夜间低血糖反应及肝、肾、血液系统的严重不良事件。观察组患者接受达格列净治疗过程中未发现酮尿和酮症酸中毒、泌尿系统肿瘤及药物过敏等不良反应事件。治疗过程中观察组有1例老年女性患者发生下尿路感染，尿培养结果显示为大肠埃希菌，予以抗生素抗感染治疗后治愈。

讨 论

调查显示，18岁及以上人群糖尿病患病率为10.4%，而正在接受正规治疗的糖尿病患者约占25.8%，其中血糖水平控制较好者仅占39.7%[7]。美国糖尿病学会(ADA)指南指出，在没有禁忌证的前提下，推荐将二甲双胍作为初诊T2DM的首选药物[8]。但由于二甲双胍胃肠道不良反应较严重，且随病程延长，胰岛β细胞功能会进行性减退，严重影响临床疗效[2,9]。阿卡波糖是一种α-葡萄糖苷酶抑制剂，可通过竞争性抑制α-糖苷酶，延缓肠道内双糖和多糖的水解吸收，降低碳水化合物的生物利用度，有效降低血糖水平[10]。达格列净是一种SGLT2抑制剂，以非胰岛素依赖方式抑制肾脏对葡萄糖的重吸收，促进尿液中葡萄糖的排泄，从而降低血糖水平[11]。阿卡波糖和达格列净的降糖效果均得到指南的肯定。在一项回顾性研究中发现，T2DM患者在原有治疗基础上予以达格列净治疗6个月后，HbA1c水平显著下降[12]。本研究结果显示，治疗后，观察组FPG、HbA1c水平低于对照组，表明对单用二甲双胍控制不佳的T2DM患者加用达格列净在控制FPG和HbA1c方面较阿卡波糖更佳。

胰岛β细胞功能在T2DM的发生发展中扮演重要角色[13]。据顾思朋等[14]研究报道，阿卡波糖治疗T2DM可使HOMA-IR降低，HOMA-β升高。Shimo等[15]研究报道，达格列净治疗T2DM可促进肠降血糖素分泌和葡糖激酶合成，从而保护胰岛β细胞。本研究结果显示，观察组患者HOMA-IR低于对照组，HOMA-β高于对照组，表明达格列净对胰岛β细胞功能改善作用优于阿卡波糖，可能与其能较好控制HbA1c水平有关。

研究表明，T2DM患者在病情进展中合并高脂血症、体重增加等会增加心血管事件的发生率[16]。达格列净治疗T2DM在降低体重和调节血脂方面的效果均优于阿卡波糖[17]。本研究结果显示，治疗后观察组患者体重、BMI、TG、TC水平低于对照组，HDL-C及LDL-C高于对照组，表明达格列净具有降低体重、调节血脂的作用，这可能与SGLT2受体阻断后导致的快速渗透性利尿有关。达格列净治疗后LDL-C水平升高可能与机体能量代谢改变有关，由于达格列净治疗后尿糖排泄增多，使得机体对脂质的利用增多，脂质代谢加强。

糖尿病患者易并发肾损伤，进一步加重疾病。研究证实，SGLT2抑制剂除具有良好的降糖效果外，还对肾脏有保护作用。达格列净可阻断肾脏近端小管的葡萄糖和钠的再吸收，增加钠向致密斑的输送，从而恢复受损的管球反馈，减轻肾小球超滤过，降低肾小球内压力，减少蛋白尿[18]。本研究结果显示，观察组患者血尿酸、UACR、CysC水平低于对照组，表明达格列净治疗T2DM可降低尿蛋白和肾小管标记物，对肾脏具有保护作用。

相关研究已经证实，机体在高血糖状态下会通过多种途径产生过多自由基，进而通过多种分子机制导致胰岛素抵抗和胰岛β细胞损伤，从而促进T2DM及其并发症的发生发展[19]。高轩[20]研究发现，阿卡波糖可有效改善T2DM患者机体内氧化应激水平。Yaribeygi等[21]研究报道，达格列净治疗T2DM可改善自由基生成或增强细胞抗氧化能力。本研究结果显示，治疗后观察组患者血清ROS、MDA水平低于对照组，血清SOD、GSH-px、CAT水平高于对照组，表明对单用二甲双胍药控制不佳的T2DM患者加用达格列净较阿卡波糖治疗能更有效抑制氧化应激反应。此外，本研究中两组患者均未出现症状性低血糖、夜间低血糖反应，未出现严重不良事件，提示对单用二甲双胍药控制不佳的T2DM患者加用达格列净治疗的安全性良好。

综上所述，达格列净对单用二甲双胍药控制不佳的T2DM患者的降糖疗效确切，且在控制血糖、体重、血脂、保护肾脏及抑制氧化应激反应上具有优势。