Eur Urol Focus：神经调节治疗慢性盆腔疼痛的安全性及有效性(循证医学证据)

李建龙，李旭东 介评

(1.西北大学附属医院·西安市第三医院泌尿外科，陕西西安 710018；2.西安交通大学第一附属医院泌尿外科，陕西西安710061)

慢性盆腔疼痛(chronic pelvic pain,CPP)是指男性和女性在骨盆相关结构中感受到的慢性或持续性疼痛；疼痛必须持续或复发至少6个月。造成CPP的原因可能是发病机制不明的CPP综合征或其他疾病，包括精神心理因素。据报道，CPP的患病率女性为5.7%，男性为2.7%。这些患者可能会遭受严重的痛苦，并对他们的日常生活和生活质量造成损害。尽管CPP患者有包括物理治疗、药物治疗(如抗生素、镇痛、解痉和抗抑郁药)、膀胱内治疗、外科治疗及心理治疗等多种治疗方式，但单一治疗方式的疗效有限。多途径治疗被证实较单一治疗更能获得可观疗效。

多种形式的神经电刺激已被用于疼痛治疗，神经调节实现疼痛控制的确切机制尚不清楚。但疼痛的门控制理论提出，刺激较大的有髓传入神经纤维可以抑制较小的痛觉纤维的传递。电神经刺激在治疗膀胱功能障碍方面也被证明是有效的。采用神经调节治疗难治性膀胱过度活动和疼痛的患者，除改善尿路症状外，盆腔疼痛亦明显改善。

目前有许多神经电刺激技术和设备治疗CPP。由于技术差异大，医生在选择时要考虑其有效性和安全性。

COTTRELL AM团队通过循证医学方法，利用荟萃分析，考察神经调节治疗CPP的有效性(疼痛和生活质量的改善)及安全性(治疗后的不良事件)[COTTRELL AM,SCHNEIDER MP,GOONEWARDENE S,et al.Benefits and harms of electrical neuromodulation for chronic pelvic pain:A systematic review.Eur Urol Focus,2020,6(3):559-571.]。

1 数据获取

该团队系统地搜索了EMBASE、Medline、Cochrane数据库1945年到2018年1月的文献资料。纳入标准：①神经刺激治疗前后的试验评估；②CPP所有不同表型的成人参与者，不包括正在接受癌症治疗但不排除癌症幸存者，不包括盆腔器官脱垂(术后疼痛除外)；③任何形式的电刺激神经调节；④报告的结果包括疼痛评估。对可能符合条件的研究之文本进行回顾并提取数据。

2 证据分析

2.1 神经调节技术的获益在纳入的随机对照试验(randomized controlled trails,RCTs)中，治疗组(包括阴道内电刺激、阴部神经刺激、经皮胫骨神经刺激、脊髓刺激、骶神经刺激、经皮电刺激神经、经皮干扰性电刺激)和对照组疼痛评分差异的荟萃分析中。总体效应量值为-2.41(95%CI:-2.87～-1.95)，表明电神经调节，治疗优于对照组，具有统计学意义。在疼痛评分有2.4/10的改善，这是一个极有临床意义的数值。对于非随机对照试验(non-randomized controlled trails,non-RCTs)荟萃分析，不同表型的CPP应用不同途径的神经调节，治疗前后疼痛评分明显下降。

2.2 骶神经调节(sacral nerve stimulation，SNS)的有效性及安全性共纳入了10项评估SNS疗效的研究，包括6项前瞻性队列研究和4项回顾性病例系列研究，未发现RCTs。随访时间从4个月到239个月不等。作者定义的疼痛情况包括CPP、膀胱疼痛综合征(bladder pain syndrome，BPS)和间质性膀胱炎(interstitial cystitis,IC)。据报道，接受试验刺激的患者中，有69%的患者进行Ⅱ期正式植入设备(范围52%～91%)。所有的研究都报告了SNS术后疼痛评分的降低，其中5项研究均具有统计学意义，尽管在1项研究中不具有统计学意义，但治疗后疼痛评分下降范围为3.1～6.5/10，平均下降4.4/10。一项研究报告了71%的参与者，骨盆疼痛的显著改善；另一项长期研究发现，64%的患者报告在最后一次门诊就诊时没有盆腔疼痛，平均随访时间约为20年。在3个研究中测量了生活质量参数(包括一般健康、疼痛、社会功能和心理健康)有所提高，但是另一项研究报告SNS术后生活质量未有显著改善。

此外，上述10项研究均报道了SNS的安全性。不良事件和详细报告有很大的差异，不良事件发生率从0%到50%不等，其中有2项研究均未发现不良事件。不需要再次行手术的事件包括术后切口疼痛、设备功能故障、切口感染和血肿。其中，再手术率为11%～50%。再次手术的适应证包括导线移位、靶器官功能障碍、全身感染、鞘内植入、设备侵蚀和疗效丧失。

2.3 经皮胫神经刺激(percutaneous tibial nerve stimulation,PTNS)的有效性及安全性在纳入6项研究中，3项RCTs和3项non-RCTs评估了PTNS在CPP中的疗效,其中疼痛包括CPP、IC和BPS，随访时间为12～24周。

所有3项RCT均显示疼痛评分有统计学意义上的显著降低，平均降低范围为3.3～5.3/10。在3项non-RCTs中，有2项在CPP和IC治疗后疼痛评分显著降低。3项RCT均报道了CPP患者经PTNS治疗后的生活质量显著改善，具有统计学意义。在手术后6个月，观察到纳入研究的患者在社会功能评分上的持续显著改善。在2个non-RCTs中报道了生活质量，其中只有1项研究提示生活质量有显著改善。在6项研究中有3项报告了PTNS术后血肿及术区暂时的轻微疼痛。

2.4 经皮电刺激神经(transcutaneous electrical nerve stimulation,TENS)的有效性及安全性包括4项RCTs在内的12项研究评估了TENS对CPP的疗效。其中1项RCT结合了TENS和热疗。RCTs随访时间4～12周，而non-RCTs的随访范围从治疗后即刻到40周。疼痛情况包括痛经、子宫内膜相关疼痛、CPP、诱发前庭痛症和前列腺疼痛综合征。

3项RCTs发现，与安慰手术组相比，TENS疗法术后疼痛平均减少1.9和4/10或疼痛区域明显减少(NIH-CPSI评分)。当TENS联合热疗与安慰手术组比较时，疼痛显著降低1.8/10。关于non-RCTs，有3项研究报道疼痛评分有统计学意义的降低。其中2项针对数10例痛经的研究报道，91.2%和87.3%的患者疼痛症状有中度或明显改善，而9.8%和12.7%的患者疼痛症状无改善或轻度改善。一项研究比较了子宫内膜异位症妇女使用的2种TENS方法(自我应用和针灸式TENS)，结果显示2种治疗方式都能显著改善疼痛，平均整体改善3.5/10。

2项对比TENS和TENS加热疗法与安慰手术治疗痛经的RCTs发现，生活质量没有显著改善。另一项RCT评估了数10次痛经与安慰手术后的生活质量，结果显示生活质量结果(包括起床能力、食物/饮料摄入和睡眠质量)有统计学显著改善，但在日常活动方面没有显著改善。一项比较TENS(自我应用和针灸式TENS)模式的RCT报告了全组生活质量结果，发现子宫内膜异位症患者生活质量评分有显著改善。另一项研究报告CPP患者的生活质量改善有统计学意义，生活质量的改善情况如下：治疗前，所有患者都感到不满意、不开心或糟糕；治疗后，48%的患者大多感到满意或高兴。

2项研究报道了TENS治疗结束后的长期疗效。一项研究报告了45%的CPP男性患者在接受12周的TENS治疗后取得了成功；在平均43.6个月的随访中，其中72%的患者保持了这种效果。另一项对阴道疼痛妇女的研究报告，平均治疗6.2个月能有效改善疼痛。在平均10.1个月的随访中(在治疗12～16周后)，疼痛症状有持续改善。

2.5 其他神经调节方法的有效性及安全性

2.5.1阴道内电刺激(intravaginal electrical stimulation,IES)的评估 2项研究评估了CPP患者IES的效果。一项随机交叉试验表明，IES治疗后安慰剂组和治疗组的疼痛都明显减轻，且差异有统计学意义，但积极治疗的效果更明显。那些先接受IES再接受安慰剂治疗的患者(分别为86.7%和78.6%)报告疼痛评分<3。服用安慰剂后进行积极治疗者(分别为54.5%和90.9%)报告疼痛评分<3，无不良事件发生，生活质量的结果未评估。同一作者对一系列患有CPP的女性进行的前瞻性研究表明，在治疗7个月后，疼痛显著减轻，平均减轻6.2/10。没有评估生活质量的结果，也没有不良事件的报道。

2.5.2阴部神经刺激(pudendal nerve stimulation,PNS)的评估 有2项研究中评估了PNS，其中在一项评估PNS治疗CPP的研究中，随访4周的疼痛评分有显著的降低。没有对生活质量进行评估，也没有报告任何不良事件。另一项对阴部神经痛患者的研究报告了患者在2周内的主观反应率，结果显示与神经阻滞相比，患者完全或几乎完全疼痛缓解率为36%，明显/显著疼痛缓解率为52%，轻微/小疼痛缓解率为16%。不良事件和生活质量结果未报道。

2.5.3脊髓刺激(spinal cord stimulation,SCS)的评估 一项前瞻性队列研究评估了SCS在阴部神经痛中的作用。在那些对测试刺激有反应的患者中，疼痛明显减轻，平均减少2.9/10。未测量生活质量的评分，也没有不良事件的报道。

2.5.4经皮干扰电刺激(transcutaneous interferential electrical stimulation,TIES)的评估 在一项RCT中比较TIES与安慰手术在肠易激综合征患者中的治疗效果，显示治疗组和安慰剂组的疼痛明显减轻。疼痛评分持续下降，在治疗第1个月的随访中，治疗组和安慰剂组的疼痛评分差异均有统计学意义。以生活质量评分总分衡量，治疗组仅在生活质量方面差异有统计学意义，无不良事件报道。另一项研究将有痛经的女性随机分组，试验组患者疼痛明显减轻，无不良事件发生，未评估生活质量结果。

在一项女性痛经试验中，将电针(高频和低频模式)与手工针刺进行了比较，最终只有38%的女性完成了治疗。所有患者的疼痛评分都有显著改善，但在刺激方式或频率上差异无统计学意义。在1个月的随访中，与手工针刺相比，通过SF-36问卷调查，生活质量有显著改善。不良事件报告有7.4%，包括血肿、疼痛和疲劳。另一项研究比较了数10种不同的针灸方法(包括手工、低频率和高频电针灸)对痛经女性的疼痛评分，发现针灸治疗的所有模式都有显著的疼痛评分改善。生活质量和不良事件未见报道。

此外，一项回顾性研究比较了电刺激加生物反馈和电磁刺激对CPP患者的影响。2种治疗方式在疼痛视觉模拟量表上均有显著改善。通过NIH-CPSI的生活质量评估来看，生活质量有统计学上显著的改善。不良事件未见报道。最近一项对SNS和PTNS的系统综述发现，2种方式在改善尿频症状方面都有良好的效果。因此，对于下尿路刺激症状和疼痛，标准治疗难以解决的患者，神经调节技术均可改善。

TENS已被证明是一种治疗CPP继发性痛经的有效方式，并且无不良事件发生，其优势是可以自我应用和低成本效益。类似地，PTNS已被证明对各种疼痛情况有效，并发症极少；然而，对于当前常规可用的方法来说，PTNS较耗时。此外更具侵入性的技术，如SNS，需要Ⅰ期的试验性刺激，虽然患者可以达到症状缓解，但需要权衡较高的并发症率。与非神经调节技术类似，其目的在于缓解疼痛且改善功能，提高生活质量。

3 文章结论

神经调节可能为难以标准治疗的CPP患者提供一种有效的治疗选择，其可减少疼痛、改善生活质量，且并发症发生率可接受。但本文纳入的研究质量不足以得出更确切的结论。因此需要更大规模、设计良好、有长期疗效随访的全面RCTs证实。

点评：本研究系统地回顾了神经调节在治疗CPP患者中的有效性和安全性。CPP患者根据泌尿系统、心理社会、器官特异性、感染、神经系统和触痛症状的不同临床表现，分为不同表型，有明显的异质性，这使得治疗的评估变得复杂。根据患者的表型进行针对性的治疗，在生活质量和症状方面都有显著改善。但当这些策略失败时，进一步的治疗选择就会受到限制。本研究中所述的神经刺激技术各不相同，其侵入性和安全性也各不相同，因此应向每位患者提供充分的信息，说明所提出的替代方案，以便他们在考虑何种治疗时做出明智的决定。虽然有各种各样的疼痛状况和治疗方式，但整体的神经调节在治疗后均使疼痛减少和生活质量提高，且没有重大的安全问题。基于现有证据的调查结果，神经调节可能是一种CPP患者有效的治疗方式。目前，评估应用神经调节治疗CPP，需要高质量的研究进一步完善同质性的临床表型定义、疼痛评价系统、生活治疗改善评价系统，标准化的不良事件报告，长时间的治疗随访以及记录详细的刺激参数(脉冲宽度、刺激频率和振幅、感知强度等)。