贝伐珠单抗联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌的临床效果＊

吴卓琼 黄洁丽 吴义波 洪晓涛

肺癌在世界范围恶性肿瘤发生率及死亡率中都位列榜首，且呈逐步上涨趋势。原发性肺癌主要分为两个病理学亚型，包括小细胞肺癌及非小细胞肺癌（NSCLC）。其中NSCLC为临床发病率较高的亚型，占比约为80%。临床传统治疗方法包括手术、放化疗、分子靶向及生物免疫学治疗。对于晚期无法接受手术治疗的NSCLC患者一般采取化疗方案治疗，总体效果并不理想，为提升患者生存率，临床积极尝试新型药物及化疗方案[1]。新型靶向药物的临床应用为晚期NSCLC患者的治疗带来了新的希望，贝伐珠单抗属于世界范围内首个批准上市的血管内皮生长因子（VEGF）抑制类药物，可结合VEGF所有异构体，通过对VEGF进行抑制实现治疗目的，欧美国家将其应用于临床并联合化疗方案治疗NSCLC获得满意效果[2]。本次研究重点观察晚期NSCLC在常规化疗同时联合应用贝伐珠单抗的临床效果，研究过程及结果汇报如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

从揭阳市人民医院收治的晚期NSCLC患者中筛选100例纳入研究，研究对象诊疗时间为2017年1月-2020年3月。纳入标准：细胞学或病理结果确诊NSCLC，进展到晚期阶段；预计生存期＞3个月；入组前未接受抗癌治疗。排除标准：合并严重心、肝、肾病变；侵犯重要血管或是中枢神经系统转移；骨髓造血功能障碍；肺鳞癌；对本研究药物不耐受或过敏；存在化疗禁忌证。计算机随机、等额分组，各50例。对照组：男28例，女22例；年龄45～75岁，平均（61.2±4.1）岁。观察组：男29例，女21例；年龄45～76岁，平均（61.8±3.4）岁。两组一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），有可比性。本研究符合医院伦理委员会监督标准。患者家属详细了解治疗方案，知晓治疗的优势和不足，并于同意文件上签字确认。

1.2 方法

观察组接受贝伐珠单抗联合化疗方案治疗：化疗前7 d开始补充叶酸（厂家：扬州制药有限公司，国药准字H20065658，规格：0.4 mg）1次/d，0.4 mg/次，化疗药物选择培美曲塞[厂家：上海凯茂生物医药有限公司，国药准字H20123010，规格100 mg（以培美曲塞计）]+顺铂（厂家：贵州汉方制药有限公司，批准文号：国药准字H20020272，规格：100 ml∶100 mg）（肾功能较差可选卡铂），具体治疗方法为，治疗周期第1天给予培美曲塞静脉滴注，药物剂量标准为500 mg/m2，第1～3天给予顺铂静脉滴注，药物剂量标准为75 mg/m2（卡铂剂量标准为AUC=5）。化疗过程中需要遵照医嘱定期进行血常规复查，根据患者情况考虑是否实施升白细胞治疗，使用药物为重组人粒细胞刺激因子（厂家：齐鲁制药有限公司，国药准字S20123003），1次/d，0.9 mg/次。在化疗治疗同时，于治疗周期第1天起开始使用贝伐珠单抗[厂家：Roche Pharma （Schweiz） Ltd.；国药准字S20100024；规格：100 mg∶4 ml/支 ]治疗，静脉滴注给药，药物剂量为7.5 mg/m2。标准剂量药物注入100 ml氯化钠注射液（浓度0.9%）中混匀静脉滴注，第1次给药时滴注时间不短于90 min，后续给药滴注时间控制在30～60 min，每个周期使用 21 d。

对照组单独应用常规化疗方案进行治疗，使用药物、剂量、具体治疗方法及注意事项均和观察组一致。

1个疗程21 d，两组均持续治疗2个疗程。

1.3 观察指标及评价标准

对患者随访6周，评价两组近期治疗效果，参考实体瘤疗效评价标准（RECIST）评价。评价标准分为完全缓解（目标病灶治疗后全部消失，维持时间不短于4周）、部分缓解（可测量病灶最大直径之和明显缩小，缩小程度不低于30%，4周内未有新病灶出现）、稳定（未达到完全缓解及部分缓解标准，但至少6周未有新病灶出现）及进展（可测量病灶最大直径增加超过20%，同时观察到新病灶出现）4个等级。客观缓解率为完全缓解率、部分缓解率和稳定率之和[3]。

汇总治疗中不良反应情况，包括皮疹、高血压、肝肾功能损伤、血小板降低、出血及粒细胞降低。

汇总两组无进展生存期[首次化疗和有客观证据表明疾病进展（可测量病灶最大直径增加超过20%，同时观察到新病灶出现）]及中位生存时间（MST）。

1.4 统计学处理

数据录入SPSS 20.0统计学软件分析，采用率（%）表示计数资料，行χ2检验，采用（±s）表示计量资料，行t检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组随访6周时客观缓解率对比

两组疾病客观缓解率对比，观察组高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组随访6周时客观缓解率对比

2.2 两组治疗过程中不良反应发生情况对比

两组治疗过程中不良反应发生率对比，差异无统计学意义（P＞0.05），见表2。

表2 两组治疗过程中不良反应发生情况对比

2.3 两组无进展生存期及MST对比

两组无进展生存期及MST比较，观察组均长于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 两组无进展生存期及MST对比[个月，（±s）]

表3 两组无进展生存期及MST对比[个月，（±s）]

组别 无进展生存时间 MST观察组（n=50） 4.69±1.87 13.23±2.16对照组（n=50） 1.78±0.20 11.40±1.77 t值 10.941 4.634 P值 0.000 0.000

3 讨论

原发性肺癌属于全球范围内高发病率及高死亡率的恶性肿瘤类型，每年约有150万人次新发病例。现阶段我国肺癌的发生率相对较高，疾病导致死亡人数在恶性肿瘤疾病排名第一，每年的新发病例及死亡病例约为78.7万人次及63.1万人次。肺癌患者中，约有80%为非小细胞肺癌。由于疾病早期并不具备特异性临床症状，因此确诊率较低，大多数患者存有明显临床表现或是体检中发现异常，就诊时疾病已经发展到晚期，存在淋巴结或是远端脏器转移，不具备手术治疗价值，五年生存率低于15%，对患者生命安全存在严重威胁[4]。肺癌的主要病理类型为NSCLC，临床发病率较高约为80%，且患者预后不理想，根治手术治疗后五年生存率不足25%，在恶性肿瘤疾病中致死率远超其他癌症[5]。疾病发病早期，患者可出现胸部胀痛、咳嗽及痰血等症状，而发展到中晚期，会出现疲乏、体重下降及食欲缺乏等反应。对于晚期患者来说综合化疗方案是有效且可行的治疗方法[6]。目前针对疾病，尚无化疗治疗标准方案。临床中推荐化疗方案为铂类联合细菌毒性药物进行联合化疗，综合化疗虽然具有一定的治疗效果，但是整体效果并不理想[7]。由于细胞毒性药物具有靶向性不足等缺点，治疗过程中会对正常组织和细胞产生负面影响，同时还会降低患者免疫能力，毒副作用明显，部分患者耐受并不理想，也会影响疾病整体治疗效果[8]。因此临床中积极探索更为安全且有效的治疗措施，以期提升晚期NSCLC疾病控制效果。

现阶段，临床中对恶性肿瘤分子靶向治疗进行深入研究，临床中应用的多种靶向治疗药物获得了满意效果，显著提升了恶性肿瘤疾病治疗及控制效果。研究结果显示，心血管生成对于肿瘤的产生、发展和疾病预后具有密切关联[9]。多项研究证实，在肺癌、胃癌、血管内肉瘤、胃肠道肿瘤及妇科肿瘤中VEGF多为高表达状态，因此肿瘤治疗时可将其作为治疗靶点[10]。贝伐珠单抗是世界范围内首例批准上市的分子靶向药物，属于VEGF抑制类药物。临床应用结果显示，药物以VEGF作为靶点，对血管内皮细胞生成进行有效抑制，同时可显著提升血管通透性，对肿瘤新血管生成发挥积极的抑制和阻断效用，阻断肿瘤细胞生长需要的营养物质，实现治疗目的[11-12]。贝伐珠单抗属于血管生成拮抗类药物，虽然针对恶性肿瘤血管系统具有良好的靶向作用，但是也会引发肿瘤外靶标效应，累及机体多器官的血管系统，导致发生副反应。其主要不良反应和常规化疗较为相似，如恶心呕吐、骨髓抑制、肝功能异常等，一般情况下进行对症治疗可得到有效缓解。其引发的不良反应还包括出血、血栓、高血压和蛋白尿等。出血也为本药常见不良反应，主要会引发皮肤黏膜、牙龈、消化道出血甚至是急性肺咯血，其原因主要是药物或对血管内皮生长抑制活性进行有效抑制，进而明显提升微血管的通透性和脆性。鉴于此，临床用药时，需要密切关注患儿耐受程度，合理确定用药剂量，并密切观察不良反应，提升药物使用安全性。

本次研究结果显示，两组疾病客观缓解率对比，观察组较高（P＜0.05）；两组无进展生存期及MST比较，观察组均长于对照组（P＜0.05）。说明贝伐珠单抗联合化疗方案总体效果优于单独化疗，可提升疾病控制效率，延长患者存活时间。治疗过程中不良反应发生率对比，两组差异无统计学意义（P＞0.05），充分说明本次用药较为合理，能够有效降低相关不良反应，药物安全性较为理想。

综上所述，目前临床中对精准医疗的概念重视度不断提升，不管是手术或是化疗治疗，在精准治疗上都取得了长足的进步。临床针对非小细胞肺癌的治疗模式发生了显著变化。鉴于此，本次选择贝伐珠单抗联合化疗方案，可有效提升晚期NSCLC患者的近期治疗效果，控制疾病进展，延长存活时间，且治疗安全性等方面表现优异，临床意义显著，值得重视及借鉴。