低浓度5-氟尿嘧啶注射联合点阵激光在手术后增生性疤痕早期干预的临床研究

倪素琴，裘承刚，秦瑞雨，龚磊翔，孙晓琦，赵鹏，刘宁

（浙江萧山医院，浙江 杭州 311200）

手术后的增生性瘢痕是一种常见的皮损，由真皮组织破裂引起正常的伤口过度增生修复产生[1]。增生性瘢痕的治疗有挑战性，而且不是一蹴而就的。激光、冷冻疗法、皮内类固醇注射和手术的单独或联合治疗，是重塑或修复增生性瘢痕不均匀表面的常用方法[2]。但以上疗法愈合过程很慢，而且可能会有增生性瘢痕的复发[3]。近年来，5-氟尿嘧啶（5-Fu）成为了一种增生性瘢痕的药物注射方式的可行治疗方案[4]。而点阵激光作为一种有效的激光治疗增生性瘢痕的方法，已有几十年的历史[6]。注射给药方法辅助点阵激光的有效性仍待进一步验证。因此本研究对应用5-Fu联合点阵激光与单独应用5-Fu注射治疗增生性瘢痕进行比较。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取浙江萧山医院2017年5月—2019年5月的手术后增生性疤痕患者，参与者的数量是通过Gpower v3.1计算确定的。重复测量方差分析，中位效应大小为0.25，显著性水平为0.05，幂为0.8，最小测量值，最少需要34个病例。在门诊患者中，共收集病例42例，退出4例，最后收集病例38例。其中女22例（占比57.9%），男16例（42.1%），平均年龄（37.16±18.25）岁。增生性瘢痕位置为面部28例（73.7%），颈部3例（7.9%），腿部5例（13.2%），臂部 2例（5.3%）。皮肤 Fitzpatrick分型，Ⅲ型20例（52.6%），Ⅳ型18例（47.4%）。平均瘢痕长度为（5.3±1.4）cm，平均宽度（3.2±0.7）mm，平均高度（2.1±0.5）mm。

纳入标准：①符合增生性瘢痕的诊断标准，根据2018日本共识：瘢痕疙瘩及增生性瘢痕的诊断与治疗定义为指手术后沿切口形成的隆起性瘢痕，通常不会显著超出切口区域；②经过专科医生确诊患者。

排除标准：①治疗前6个月曾应用5-Fu；②近3个月有增生性瘢痕的其他治疗史；③怀孕和哺乳；④有活动性感染；⑤有疑似恶性病变；⑥拒绝参与研究或正在参与另一项研究。在研究过程中，指导患者避免使用任何其他治疗方法治疗增生性瘢痕。

1.2 方法 每个疤痕被分成等长的2个部分，随机分配治疗方法。对照组为其中一半侧增生性瘢痕的两侧真皮层内每1 cm注射0.4 mL浓度为2.5 mg/mL的低密度5-Fu（天津金耀有限公司，国药准字：H12020959），频次为每个月 1～2 次，连用 3～5次。观察组为另一半增生性瘢痕使用同样方法的5-Fu注射，并应用二氧化碳（CO2）点阵激光治疗机Pixel CO2（以色列飞顿医疗激光公司）选择合适的点阵间距和能量，重复治疗2～3次，外涂红霉素软膏后包扎。治疗前后对比结果，见图1、2。

图1 治疗前瘢痕情况

图2 治疗后前瘢痕恢复情况，患者右侧为观察侧

1.3 观察指标

1.3.1 瘢痕美容评估与评级（SCAR）量表评分的观察 经过干预后半年，对患者两半侧增生性瘢痕进行比较，由未参加本研究的2名专科整形外科医生进行评估。评估的方法采用术后6个月的随访，评估工具为SCAR量表评分，SCAR量表是由医生评估和患者回答问题，医生评估包括瘢痕扩展，红斑，色素异常，手术瘢痕或缝合针痕，肥厚/萎缩，最后总体印象患者自行回答2个问题，见图3。

图3 SCAR量表具体条目及内容

1.3.2 瘢痕改善率的观察 由2名整形科医生按瘢痕改善率将治疗效果分为5级：缺乏疗效（改善率0）、轻微改善（改善率1%～25%）、中度改善（改善率 26%～50%）、明显改善（改善率51%～75%）、显著改善（改善率76%～100%）。

1.3.3 瘢痕测量指标及患者满意度观察 2名整形科医生对瘢痕的长度、宽度和高度进行测量，取平均值并进行记录。最后通过门诊调查的方式，对患者对增生性瘢痕经过治疗后的总体满意度进行评分，采用Likert 4级评分法，（非常满意=4分）、（相当满意=3分）、（部分满意=2分）、（不满意=1分）。

1.4 统计学分析 数据通过通过SPSS 23.0软件统计分析，定量数据用平均值±标准差表示，定性数据用频率和百分比表示。比较2种方法时，采用独立样本显著性t检验。比较相关样本时，采用配对样本显著性t检验。用卡方显著性检验比较2个定性参数的比例，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两半侧增生性瘢痕的SCAR量表评分比较 在6个月后的随访中，观察组一半的瘢痕SCAR量表评分中瘢痕扩展[（1.4±0.6）vs.（3.3±0.5）分，t=2.457，P=0.016]、红斑[（0.7±0.5）vs.（2.1±0.8）分，t=2.815，P=0.006]、肥厚/萎缩[（0.6±0.4）vs.（2.5±0.7）分，t=4.252，P＜0.001]和总的评分[（4.2±1.3）vs.（8.4±2.0）分，t=3.363，P=0.001]明显低于对照组，差异有统计学意义，见表1。

表1 观察侧与对照侧瘢痕的SCAR量表评分的比较 （分，±s）

表1 观察侧与对照侧瘢痕的SCAR量表评分的比较 （分，±s）

组别 瘢痕扩展 红斑 色素异常观察侧瘢痕 1.4±0.6 0.7±0.5 0.6±0.2对照侧瘢痕 3.3±0.5 2.1±0.8 0.7±0.4 t 2.457 2.815 0.906 P 0.016 0.006 0.368手术瘢痕或缝合针迹0.5±0.3 0.7±0.2 1.122 0.265肥厚/萎缩 总体印象 患者回答问题 总评分0.6±0.4 0.7±0.2 1.6±0.3 4.2±1.3 2.5±0.7 0.5±0.5 2.1±0.7 8.4±2.0 4.252 1.234 0.933 3.363＜0.001 0.221 0.354 0.001

2.2 两半侧增生性瘢痕的瘢痕改善率比较 观察组半增生性瘢痕的缺乏疗效1例、轻微改善3例、中度改善2例，明显改善8例，显著改善24例。对照组半瘢痕的缺乏疗效5例、轻微改善8例、中度改善10例，明显改善5例，显著改善10例。两半侧增生性瘢痕比较，观察侧瘢痕改善率明显优于对照组（P＜0.05），差异有统计学意义，见表2。

表2 观察侧与对照侧瘢痕的改善率的比较 例（%）

3 讨论

增生性瘢痕在术后较易出现，在国人的皮肤类型中，Fitzpatrick分型Ⅲ～Ⅳ型最为常见，在这2型皮肤分型中，增生性瘢痕的发生会在皮肤瘢痕扩展，红斑等方面更加明显，尤其面部的增生性瘢痕会对美观产生极大的影响，甚至会影响到表情功能的损害[5]。早期的干预成为了术后增生性瘢痕治疗的重中之重。本研究证实，早期联合局部应用低浓度5-Fu注射和点阵激光治疗术后增生性瘢痕，比单用5-Fu局部注射治疗更为有效。

5-Fu被认为是治疗术后增生性瘢痕的一种安全选择，因为其不但改善了增生性瘢痕的外观，还减少了复发的机会[6]。有研究比较了曲安奈德和5-Fu治疗增生性瘢痕的疗效。发现这2种药物的临床疗效相似，但5-Fu注射导致瘢痕增生比例的增加，但在组织学评价中，5-Fu对血管密度无影响[7]。还有研究证明，5-Fu单独实用，也是治疗增生性瘢痕的有效药物，效果优于曲安奈德[8]。然而，在本研究中，局部使用5-Fu注射与点阵激光联合应用显示出明显的改善瘢痕增生比例的效果。许多研究已经证明，通过重塑和产生新的胶原蛋白，点阵激光作为一种增生性瘢痕的治疗方法是成功和有效的[9]。有研究发现，应用点阵激光治疗的术后增生性瘢痕患者对瘢痕的改善是令人满意的[10]。5-Fu注射是治疗增生性瘢痕的成功方法，但没有研究评价二者联合治疗术后增生性瘢痕的疗效。外用药物要发挥作用，首先必须在代谢前，快速通过皮肤外层的限速屏障。因此通过点阵激光产生的微通道，可促进5-Fu的药物传递。在各种皮肤组织离子导入和电穿孔的研究中，点阵激光是迄今为止，增强5-Fu释放和弥散的最有效的物理方法。因此在本研究中，低浓度5-Fu联合点阵激光的使用显示出SCAR量表评分中瘢痕扩展、红斑、肥厚/萎缩和总的评分的改善。

术后增生性瘢痕的个体差异性较大，位置差异也会对观察结果造成偏倚，为保证试验的同一性，本研究设计的观察组和对照组均在同一瘢痕的两半侧进行干预，这种设计不仅专业的整形医师可以评价联合治疗的效果，而且通过对比，患者也可直观的观察到两半侧瘢痕的治疗情况，因此得到了观察半更高患者满意度的结果。由于使用5-Fu的不良反应是溃疡和色素沉着，因此本研究中对患者仅仅每周使用2次低浓度的5-Fu。本研究应用SCAR量表进行测量比较的原因是，该量表问题数量不多且可客观评估，因此临床医生可在20 s内完成整个量表的评估，这在临床实践中有极大优势。该量表的另一优点为是其囊括了每个临床发现的客观测量，而非普通测量的一致程度。本研究的局限性在于缺乏组织病理学评估和摄相机显示疤痕的变化，下一步应将以上2种客观的方法应用于研究中。

点阵激光已被发现是一种治疗增生性瘢痕有效和安全的策略，并可促进局部5-Fu的吸收。此外，点阵激光的作用可改善5-Fu对术后增生性瘢痕治疗的效果。