基于各向异性网络模型研究δ阿片受体的动力学与关键残基*

陈 磊 巩卫康 李春华

（北京工业大学环境与生命学部，北京 100124）

G蛋白偶联受体（GPCRs）是最大的膜蛋白家族，调节许多生理过程中的信号通路，如行为、认知和免疫反应［1］。它们在人体生理方面的中心调节作用使其成为关键的药理学靶点［2］。阿片受体是一种A 类GPCR，包括μ（MOP）、δ（DOP）、κ（KOP）和孤啡肽FQ（OFQ）成员［3］，与疼痛控制相关。其中，DOP 还与情绪控制有关，因此作用于DOP 的药物显示出额外的抗焦虑和抗抑郁作用［4］。DOP 的结构和变构动力学引起了广泛的关注。

在实验研究方面，2012年，Granier 等［5］利用X射线去探索阿片类配体识别的保守片段，揭示了对配体亚型选择性重要的结构特征。2014年，Fenalti等［6］以1.8 Å的高分辨率解析了人源DOP与拮抗剂naltrindole7 的复合物结构。2019年，Claff等［4］研究了与DOP 结合的激动剂，并确定了激动剂结合以及受体激活的关键决定因素。在理论方面，Shang 等［7］使 用 分 子 动 力 学（molecular dynamics，MD）模拟研究了正构激动剂SNC‑80存在的情况下变构剂BMS‑986187 与DOP 的结合过程。利用多尺度模拟，Wang 等［8］分别研究了MOP 和DOP 二聚反应及其激活过程中的协同机制。此外，对于重要的变构调节剂钠离子，Shang等［3］利用全原子MD 模拟观察到钠离子与MOP、KOP 和DOP 的结合途径类似，还发现钠离子的结合降低了特异性激动剂的结合水平。值得注意的是，结合MD 模拟和实验，Sun 等［9］探索了DOP中钠离子的变构调节机制，揭示了钠离子利用残基Trp2746.48的独特构象将信号传递到TM5和TM6。

MD模拟是一种耗时的方法，特别是对于生物大分子。为了解决这个问题，科学家们提出粗粒化模型。其中，弹性网络模型（elastic network model，ENM）是研究蛋白质内在动力学和功能相关运动的一种特别有效的模型［10］。……