基于数据挖掘技术研究中医治疗肺动脉高压的组方配伍规律

苏晓艳，王金凤，惠培林，谢宇平，马 薇，陈雪萍，王旭斌，赵 媛

肺动脉高压(pulmonary hypertension，PH)指各种原因和不同的发病机制引起肺血管结构改变，肺动脉压力渐进性升高，进而发展成右心衰竭甚至最终导致死亡[1]。全球范围内肺动脉患病率不详，英国肺动脉高压患病率为97/100万。右心导管检查为诊断肺动脉高压的“金标准”[2]，其血流诊断学标准为海平面、静息态平均肺动脉压≥25 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。临床上将肺动脉高压分为动脉性肺动脉高压(pulmonary arterial hypertension，PAH)、左心疾病所致肺动脉高压、肺部疾病和(或)低氧所致肺动脉高压、慢性血栓栓塞性肺动脉高压和(或)其他肺动脉阻塞性病变所致肺动脉高压及未明和(或)多因素所致肺动脉高压等5类。《中国肺动脉高压诊断与治疗指南(2021年版)》[1]推荐PAH治疗包括：个体化抗凝、氧疗等基础治疗；钙通道阻滞剂(calcium channel blockers，CCBs)及靶向药物特异性治疗；靶向药物联合治疗以及手术治疗等。对于左心疾病、肺部疾病、低氧以及未明和(或)多因素所致肺动脉高压等继发性肺动脉高压则主要以治疗原发病为主；对于慢性血栓栓塞性肺动脉和(或)其他肺动脉阻塞性病变所致肺动脉高压的治疗则包括基础治疗、手术治疗、药物治疗和介入治疗等。目前基础治疗以缓解症状为主，靶向药物作用明显但仍难以阻止或逆转肺动脉高压的进展，且副作用明显，不良反应多。为寻求有效且副反应小的药物，众多学者将目光投向中医药，中医药治疗能够改善病人病情，研究发现中药单体通过多信号通路、多个靶点作用于肺动脉，通过保护肺血管内皮细胞、抗血管炎症、抗平滑肌增殖等治疗肺动脉高压，临床疗效较为满意[3-4]。数据挖掘技术是运用计算机技术，通过对限定条件海量采集的中医药数据进行一系列分析研究，探索中医治疗某些疾病的用药规律[5]。本研究旨在探讨中医治疗肺动脉高压的组方配伍规律，为临床治疗肺动脉高压合理用药和新方开发研究提供一定的信息数据支持和参考依据。

1 资料与方法

1.1 处方来源 检索中国知网(CNKI)、维普中文期刊服务平台、万方数据库、中国生物医学文献服务系统建库至2020年8月31日发表的中医治疗肺动脉高压的所有文献。

1.2 文献检索与筛选 限定“标题或主题词或关键词”为“肺动脉高压”或“肺动脉”或“PAH”，并且全文包含“中医”或“方剂”或“复方”或“汤药”或“中药”，检索得到原始文献。对检索获得的所有文献采用EndNote X 8.2软件去重。

1.3 处方筛选

1.3.1 纳入标准 ①文献中疾病诊断符合《中国肺动脉高压诊断与治疗指南》(2021年版)；②处方来源于病例对照研究或疗效分析的文献；③文献中治疗组的病例数≥20例；④文献中的处方治疗总有效率≥70%；⑤诊断、病例纳入与排除标准明确无误，无漏项；⑥文献中处方的药味组成、剂量及用法用量完整，无漏项。

1.3.2 剔除标准 ①动物实验、个案、验案、综述、理论探讨等来源的处方；②病例中合并其他严重疾病或并发症者所用处方；③重复发表、同方异名、同方重复报道处方。

1.4 数据录入 提取纳入文献中的方剂名、药物组成、剂量、用法等信息，在录入过程中参考2015年版《中国药典》[6]规范中药名称，如芎规范为川芎，仙灵脾规范为淫羊藿，羌独活拆分为羌活、独活，飞辰砂、丹砂规范为朱砂，川军、将军规范为大黄等。进入“平台管理系统”→“数据管理”→“方剂管理”→“经验方”项目下，将纳入的所有处方以人工“双录入”(由1人录入、另1人核对)模式逐一录入，完成后进入“数据分析系统”→“方剂分析”功能模块开展用药规律挖掘。

1.5 数据挖掘 在“方剂分析”功能模块下，采用“频次统计”功能进行用药频次分析并导出结果。在“组方规律”功能模块下，采用关联规则挖掘组方规律，设定支持度为20、置信度为0.6，分析常用药对、药物组合及用药关联规则；采用复杂系统熵聚类，以改进的互信息法的药物间关联度分析结果为基础，设定相关系数为8、惩罚系数为4分析核心组合。在“新方分析”功能模块下，在核心组合提取的基础上采用熵层次聚类法，使用“提取组合”功能分析新组方，得到网络可视化展示。

2 结 果

2.1 用药频次分析 共筛选出符合条件的方剂205首，涉及中药208味，总频次1 726次，平均每个方剂使用中药8.4味。其中使用频次≥10次的中药有42味，排名前5位的依次是川芎、丹参、黄芪、葶苈子、当归，见表1。归纳药物功效可知，中医治疗肺动脉高压的方剂主要由活血化瘀药、补虚药、理气药及化痰止咳平喘药等组成，表明这几类中药在配伍应用中具有重要地位。

表1 方剂中使用频次≥10次的中药

2.2 基于关联规则的组方规律分析 支持度个数(表示在所有药物中出现的次数)设为20，置信度设为0.6，共有32条记录，即32种药物组合，包含中药14味。根据药物组合出现的频次由高到低排列，排名前5位的组合依次是丹参-黄芪、川芎-黄芪、丹参-葶苈子、川芎-丹参、黄芪-葶苈子，出现频次≥20次的药物组合见表2。对所获得的药对进行关联规则分析，共得到22条用药规则，见表3，关联规则的网络展示见图1。可知，中医治疗肺动脉高压的方剂中，核心药对及组合之间互相关联紧密，其中，川芎、茯苓、丹参、黄芪、赤芍、当归等在多个药物组合中多次出现，因此是关联网络的核心。

表2 方剂中出现频次≥20次的药物组合

表3 处方中药物组合的关联规则

图1 关联规则的网络展示

2.3 基于熵聚类的组方规律分析

2.3.1 基于复杂系统熵聚类的药物间关联度分析 依据处方数量，结合经验判断和不同参数提取数据的预读，设置相关度为8、惩罚度为4，进行熵聚类分析，得到处方中药对的关联度，将关联系数≥0.03的药对列表，共有31组。详见表4。

表4 基于改进的互信息法的药物间关联度分析

2.3.2 基于复杂系统熵聚类核心组合分析 以药物关联度分析结果为基础，设定相关度与惩罚度，点击“聚类”→“提取组合”按钮，得到核心组合24组，见表5。核心组合的网络展示见图2。

图2 药物核心组合的网络展示

2.3.3 基于无监督熵层次聚类的新处方分析 在以上核心组合提取的基础上，运用无监督熵层次聚类算法，得到12个潜在的新处方，见表6。新处方的网络展示见图3。

表6 基于复杂系统熵聚类的新处方

图3 潜在新处方的网络展示

3 讨 论

3.1 病因病机 肺动脉高压属中医学“肺胀”“久咳”等范畴。《灵枢·胀论》：“肺胀者，虚满而喘咳”，表明肺胀是一种本虚标实的疾病；朱丹溪《丹溪心法·咳嗽》：“肺胀而咳，或左或右不得眠，此痰夹瘀血碍气而病”，表明本病为痰瘀阻滞气机。姚华等[7]认为，肺动脉高压的病机是气虚，尤其肺气虚是根本，血瘀痰凝是本病形成的重要病理过程。国医大师周仲瑛认为治疗咳嗽以宣肺为要，尤其是陈寒伏肺之久咳，更非温散宣通不解；肺病日久及心者，治当痰瘀同治，尤重化瘀[8]；杨道文等[9]认为本病的病机主要是本虚标实，本虚为气虚，标实为痰浊、瘀血水饮互结。何绿苑等[10]认为慢性阻塞性肺疾病伴肺动脉高压主要病理机制为痰浊水饮与血瘀互相影响。徐浩教授认为肺动脉高压的基本病机为大气下陷，提出治疗肺动脉高压时应在病证结合基础上选用升陷汤加味[11]。综合各医家的观点，肺动脉高压基本病机为气虚血瘀痰凝，本虚标实。气虚是根本，血瘀痰凝是重要的病理过程。本病多因外邪犯肺、肺脾肾三脏虚损，加之痰浊、血瘀互为影响，贯穿疾病过程，病程长久，虚实夹杂，致疾病缠绵难愈。

3.2 治则治法 目前西医多采用改善肺泡通气和氧疗、钙通道阻滞剂以及各种细胞因子和介质拮抗剂，促细胞生长因子阻滞剂等治疗，临床疗效有限，副作用明显。中医根据上述本虚标实、气虚血瘀痰凝的病机特点进行辨证施治，总治则为补气、化痰、活血化瘀。根据辨病结合病程发展用药为：①缓解期治疗以扶正固本为主；②急性发作期以祛邪为主；③活血化瘀治疗贯穿始终。

3.3 组方用药 对筛选文献所得205张处方进行分析，总共208味药物，单味药最常使用前5味依次是川芎、丹参、黄芪、葶苈子、当归，出现频次前5位的组合是丹参-黄芪、川芎-黄芪、丹参-葶苈子、川芎-丹参、黄芪-葶苈子；本研究发现，中医在治疗肺动脉高压中多使用活血化瘀、补气利水为主的药物。

3.4 潜在新方 以药物关联度分析结果为基础，得到核心组合24个，在核心组合提取的基础上，通过计算得到12个潜在的新处方。其中新方1、2、4、7、8、9、11和12均配伍活血化瘀药物，正所谓久病多瘀，肺动脉高压为各种原因长期缺氧所致，所以多配合活血化瘀。新方1和2补气血、温肺化饮，可用于治疗肺动脉高压轻症气虚乏力，伴有少量白痰者。新方4和12主治肺动脉高压痰多咳喘明显者，其中新方12清热之力更强。新方8和新方9重在补肺益肾健脾，可用于肺动脉高压重症病人缓解期。新方11可用于肺动脉高压合并冠状动脉粥样硬化性心脏病，胸闷气短较重者。新方7用于肺动脉高压合并肺性脑病出现昏迷的病人，治以开窍醒神、燥湿理气化痰、活血化瘀；新方3和新方6均以温热药物为主，细辛温肺化饮，附子、桂枝温阳补虚，可用于肺动脉高压寒饮痰喘证；新方5清热利尿祛痰，可用于肺动脉高压肺热喘咳证；新方10重在行气利水消肿，可用于肺动脉高压未见明显寒热征象者。

对中医药治疗肺动脉高压的文献进行归纳分析，结果发现治疗该疾病主要使用补肺化痰活血方、补肾化痰活血方、参附益心颗粒、川芎平喘合剂、肺康方、肺康宁、肺心康合剂、肺心平、茯苓甘草汤、固本祛痰方、泄肺化瘀定喘、宣肺祛痰通络、血府逐瘀汤、益气温阳活血祛痰补肾方等，文献中观察治疗时间多为2周、1个月、3个月等，治疗后平均肺动脉压下降幅度为5 ～ 28 mmHg。其中，采用益气化瘀祛痰法(用药为生黄芪、党参、丹参、莱菔子、青礞石、黄芩、地龙、西红花、葶苈子等)治疗3周后肺动脉压下降27.99 mmHg，下降幅度最大[9]；补肺化痰活血汤(用药为川芎、太子参、茯苓、丹参、浙贝母、水蛭、赤芍、黄芪、葶苈子)治疗2周后观察疗效，发现肺动脉舒张压下降19.32 mmHg[12]；苓桂术甘汤(用药为茯苓、白术、桂枝、炙甘草)[13]、肺康方(用药为黄芪、丹参、山茱萸、葶苈子、白前、水蛭、黛蛤散)[14]、川芎平喘合剂(用药为川芎、赤芍、当归、白芍、细辛、甘草)[15]以及宣肺祛痰通络中药方(用药为炙麻黄、杏仁、党参、丹参、葶苈子、川芎、射干、黄芪)[16]治疗2周后，平均肺动脉压下降6.0～9.8 mmHg；保肺汤(用药为党参、黄芪、茯苓、丹参、赤芍、地龙、白术、浙贝母、半夏、款冬花、杏仁)[10]和参附益心颗粒(用药为桂枝、车前子、丹参、人参、制附子、猪苓、益母草、赤芍、葶苈子、大枣、砂仁、大腹皮、泽泻等)[17]治疗1个月后肺动脉收缩压分别下降19.24 mmHg和14.57 mmHg；肺心宁方(用药为人参、生黄芪、鹿角片、丹参、水蛭、葶苈子)[18]和补肾活血祛痰方(用药为黄芪、桑椹子、桑寄生、当归、赤芍、丹参、川芎、葶苈子、全瓜蒌)[19]治疗3个月后肺动脉压下降5.21～5.29 mmHg，比较发现，补益肺气法、祛痰活血法治疗肺动脉高压疗效更好，与本研究所得该疾病治法相近。因此，推荐临床治疗肺动脉高压时在辨证分型的同时注重补益肺气、化痰祛瘀。