可溶性生长刺激表达因子2与射血分数恢复型心力衰竭病人的管理

王嘉尉，杨志明

临床发现接受循证医疗的部分射血分数降低的心力衰竭(HFrEF)病人的左室射血分数(LVEF)显著改善，形成了一个独特的临床实体——射血分数恢复型心力衰竭(HFrecEF)。可将其定义为：①基线时LVEF下降到<40%；②LVEF绝对改善>10%；③LVEF的第2次测量>40%。HFrecEF病人比射血分数保留(HFpEF)病人更年轻，与HFrEF相比，HFrecEF病人缺血性心脏病患病率更低。此外，与HFrEF或HFpEF人群相比，HFrecEF人群的慢性肾脏疾病(CKD)较少[1-2]， LVEF恢复>50%的病人心力衰竭住院风险、全因死亡率和心血管死亡率降低[3]，然而，HFrecEF病人仍然会发生心力衰竭[4-6]。人们总是在LVEF恢复正常后对是否继续进行治疗抱有疑问，大量研究表明，这类人群应继续接受治疗[6-7]。然而这样又面临着病人生活负担加重、医疗资源浪费等问题，因此，对HFrecEF病人进行个性化管理尤为重要。可溶性生长刺激表达因子2(sST2)已被包括在2017年美国心脏病学会/美国心脏协会关于急性和慢性心力衰竭病人附加风险分层的指南中[8]，对参与HFrecEF病人的管理具有极大的潜力。

1 HFrecEF的病理生理学

HFrecEF需要经历心室重构、左心室逆重构(LVRR)以及心肌恢复3个阶段，后两者有着相似的生物学过程，但LVRR并不等同于心肌恢复[9]。

1.1 心室重构 心室重构是指心力衰竭时心肌及其间质为适应增加的心脏负荷发生的适应性、增生性的变化。在组织学水平上，是由病理性心肌细胞肥大、心肌细胞凋亡、肌纤维母细胞增殖和间质纤维化共同驱动的心室结构改变。大量研究已经证明，左室重构与较差的预后相关[10]。

1.2 左心室逆重构 左心室逆重构是指在经过指南指导治疗后重构心肌的细胞大小和腔室有所恢复，导致舒张末压力-容量关系向正常值移动，并使心肌分子、代谢和细胞外基质(ECM)发生有益变化[11-13]。Topkara等[13]研究观察到在左心室逆重构过程中出现了许多新的基因，这表明左心室逆重构不是简单地逆转在左心室重构过程中失控的基因，而是和可能参与组织修复的不同的新基因共同调节有关。而心力衰竭基因逆转更完全的个体更能够承受由血流动力压力超负荷施加的第2次压力，避免心力衰竭的复发，左心室逆重构与更少的心力衰竭住院和心血管死亡率降低相关，并且左心室逆重构的程度与心脏功能的改善存在直接相关性[14]。

1.3 心肌恢复 左心室逆重构有两种不同的结果：“心肌缓解”和“心肌恢复”。“心肌恢复”是使心脏在紊乱的血流动力学负荷条件下仍能保持完好的左心室结构和功能，而“心肌缓解”不足以防止心力衰竭的复发[9]。心肌恢复更可能出现在非缺血性心肌病、较年轻的病人和较新发病的病人中[15]，与毒素或炎症相关的病因相比，患有应激诱导、甲状腺功能亢进和心动过速等潜在病因的病人左心室功能恢复程度更高[16]。因此，准确地识别病人心肌“完全恢复”和“暂时缓解”并据此制定个性化的治疗方案是十分重要的，同时这也是一项艰巨的临床挑战。

2 sST2的来源、性质、优势

已知生长刺激表达因子2(ST2)是白细胞介素1受体(IL-1R)家族成员之一，主要由心肌细胞表达[17]，通过选择性剪接，ST2可以由跨膜形式(ST2L)和可溶性循环形式(sST2)存在[18]，在实验模型中，白细胞介素33(IL-33)与膜受体ST2L的相互作用在心肌中发挥有益的作用，特别是防止纤维化和心肌细胞肥大，减少细胞凋亡，改善心功能。sST2作为诱饵受体，通过隔离IL-33，拮抗IL-33/ST2L的心脏保护作用[19]。所以，较高的sST2与心肌纤维化增加、不良心脏重塑和较差的心血管结局相关[20]。

Bayes-Genis等[21]研究发现，sST2是每条反映途径的生物标志物之外的一个强有力的风险预测指标。N末端B型利钠肽原(NT-proBNP)、超敏C-反应蛋白(hs-CRP)、血清半乳凝集素-3(Galectin-3)和超敏肌钙蛋白T(hs-TnT)分别是劳损、炎症、纤维化和坏死的公认标志物，sST2明显独立于每一个水平决定预后，其有助于深入了解心肌的血流动力学、炎症和促纤维化负荷，因此，具有很强的预后价值。同时Gaggin等[22]发现与NT-proBNP、hs-TnT、生长分化因子-15(GDF15)相比，sST2反映了随着时间的推移心肌重构的变化，其动态能力使其成为潜在的监测和指导心力衰竭治疗的理想候选者。与单次测量相比，重复sST2测量能更准确地反映心力衰竭的动态和渐进过程。并且已有大量研究证明，与NT-proBNP相比，sST2不会受到年龄、肾功能或体质指数(BMI)的实质影响[23-25]。

3 sST2与心力衰竭

Broch等[26]研究发现，sST2水平与扩张型心肌病住院病人心力衰竭的严重程度相关。研究中所有病人均诊断为“特发性”扩张型心肌病，用Cox比例分析评估基线sST2水平与心脏移植时间或心力衰竭恶化死亡之间的关系。sST2每单位增加的风险比为3.4 [95%CI(1.2，9.1)]，即基线时sST2水平越高，心脏移植或因心力衰竭恶化而死亡的风险越高(P=0.02)。同样，随访1年的sST2水平可以预测随后的心脏移植或在中位数2.4(1.1，3.4)年后死于恶化的心力衰竭。sST2与血流动力学失代偿相关，其水平显著升高的病人可能死于心力衰竭恶化或需要心脏移植。Pascual-Figal等[27]研究将36例心脏性猝死病人和63例对照病人进行嵌套病例对照研究，登记时sST2浓度分别为0.23(0.16，0.43)ng/mL和0.12(0.06，0.23)ng/mL(P=0.001)，在3年的随访中，发生心脏性猝死病人的sST2浓度明显增高。血清sST2水平的升高可以预测轻中度慢性心力衰竭和左心室收缩功能不全病人的心脏性猝死。当LVEF大幅增加时，症状改善，sST2值缩小，与血流动力学参数的相关性减弱。随访时sST2的升高与随后的心脏移植需求或心力衰竭恶化死亡有关。与非缺血性心力衰竭病人相比，缺血性心力衰竭病人的sST2水平更高，在排除了缺血性病因的病人中，没有发现sST2水平随着潜在的致病因素变化而变化，表明非缺血性心力衰竭病人循环中的sST2浓度反映的是血流动力学应激水平，而不是心肌内的致病过程[26]。同样O′Meara等[28]认为基线sST2水平与心力衰竭住院和心血管病死亡之间存在线性相关。Van Vark等[29]研究对重复测量NT-proBNP或ST2、年龄、性别、收缩压等情况进行校正后，随访期间ST2水平对应主要终点、对应全因死亡率、对应心血管死亡率差异均有统计学意义，因此，ST2的重复测量是急性心力衰竭病人入院后不良结局的一个强有力的独立预测因子。与其他已知危险因素和重要的NT-proBNP重复测定相比，重复ST2测定甚至提供了更高的预后价值。Breidthardt等[30]研究表明，在急诊就诊时的sST2水平与死亡率显著相关；前48 h的早期ST2改变也与长期死亡率显著相关。

4 sST2与左心室逆重构

Lupón等[31]将随访1年的左心室逆重构定义为：LVEF增加≥15%或LVEF增加≥10%+左室收缩末期内径指数(LVESDi)减少≥20%或左室收缩末期容积指数(LVESVi)减少≥40%。值得注意的是，这与之前所说HFrecEF的定义重合，因此，可以暂时将左心室逆重构与HFrecEF相联系。研究选择了sST2、Galectin-3、NT-proBNP、hs-cTnT进行多变量回归Logistic分析，sST2是与左心室逆重构、非缺血性心力衰竭病因、无左束支传导阻滞、心力衰竭持续时间和基线LVEF相关的唯一生物标志物。基于此，开发了一种包括重构生物标志物的临床评分来预测相关的左心室逆重构，即ST2-R2评分，包含5个临床变量(即非缺血性病因、无左束支传导阻滞、心力衰竭持续时间、基线LVEF和β受体阻滞剂治疗)和ST2。之后Lupon等[32]又在一个更大的HFrEF病人队列中扩大对ST2-R2评分在LVEF改善和左心室大小方面的理解以及在一个大的多中心队列的长期随访中检查ST2-R2评分的预后意义。单变量分析显示，病人年龄、血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂的治疗以及ST2-R2评分与死亡率有关。在单变量分析中调整了那些与死亡率有显著关系的变量[年龄、纽约心脏协会(NYHA)心功能分级Ⅲ级或Ⅳ级、血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素转换酶和地高辛治疗、性别、β-受体阻滞剂和地高辛治疗]后，在多变量Cox回归分析中，ST2-R2评分仍然与死亡率显著相关[风险比为0.87，95%CI(0.83，0.91)，P<0.001]。在包含年龄、性别、NYHA心功能分级和血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ACEI/ARBs)治疗的模型中加入ST2-R2评分后，受试者工作特征曲线下面积(AUC)从0.77[95%CI(0.71，0.83)]增加到0.81[95%CI(0.75，0.87)]。这表明ST2-R2评分合理地预测了心力衰竭病人左心室逆重构的程度，并有助于预测4年内的死亡率，其结果与左心室逆重构的程度显著相关。ST2-R2评分可能对心力衰竭病人的管理很重要，并可能影响治疗决策，即在发生显著左心室逆重构可能性高的病人中，临床医生可能会在植入装置之前首先选择进行药物治疗，而发生左心室逆重构可能性较低的病人可能会得到更积极的治疗。

5 sST2应用于心力衰竭的治疗

Gaggin等[33]研究发现，如果基线sST2>35 ng/mL，则能够识别出发生心血管事件概率高的病人，但是这种风险没有在使用更高剂量β受体阻滞剂的人中完全体现，这增加了在sST2升高的情况下用更高剂量的β受体阻滞剂治疗会特别有效的可能性。这表明sST2可能用于管理心力衰竭的治疗，并为前瞻性地探索sST2引导的β受体阻滞剂治疗在慢性心力衰竭病人中的应用提供了可能性。Tseng等[34]在植入左心室辅助装置(LVAD)前，大多数病人(95%)的sST2水平明显升高。在LVAD支持期间血浆sST2水平显著降低(P<0.001)。在大多数病人中，sST2水平在6个月后恢复正常。Tseng等[34]认为可以将sST2作为一个生物标志物来对病人进行分层，并协助指导治疗，甚至可以作为一个预测指标，帮助临床医生做出决策。随着LVAD变得更小、更便携，sST2水平可以被用来帮助分析病人是否可以停止LVAD治疗。sST2与其他治疗方法(如血管紧张素转换酶抑制剂和/或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂治疗等)的关系还需要更多前瞻性研究来探索。但可以确定的是，sST2已经成为心力衰竭治疗检测及指导的一种强有力的生物标志物。

6 sST2与其他生物标志物联合应用

研究表明，心力衰竭是一种系统性疾病，sST2作为血清中可测得的一种分泌蛋白， 其确切来源可能不止一个[35]。因此，无论是NT-proBNP、B型利钠肽(BNP)还是sST2，其在独立诊断心力衰竭及对心力衰竭病人死亡的预测方面都会受到一定的限制。这3项指标联合评估心力衰竭病人的临床诊断及预后不失为一种更为有效的方法，不仅可以提高心力衰竭诊断的全面性，而且为心力衰竭的临床诊断、分级、预后提供更客观的依据。Pascual-Figal等[27]研究发现sST2和NT-proBNP的结合显著改善了心脏性猝死的风险分层，以识别高风险和低风险病人，这可能对临床决策有重要影响，特别是对制定最佳预防策略。Ky等[36]研究发现，sST2与NT-proBNP联合评估在识别高危亚组方面比单独使用任何一种生物标志物都更有效。并在随后的研究中发现，与西雅图心力衰竭模型(SHFM)相比，由7个生物标志物[BNP、可溶性血管内皮生长因子受体(sFLT-1)、hs-CRP、ST2、肌钙蛋白I(TnI)、尿酸和肌酐]组成的反映不同生物学轴的多标志物评分是一个强有力的风险预测因子，并显著改善了对预后的预测[37]。同时将多标志物评分添加到SHFM，可以将很大比例(24.1%)的病人重新归类为高危病人。因此，sST2与其他生物标志物的联合评估，由于其可以提供基础病理生理学更全面的特征，对于心力衰竭的风险预测以及治疗指导具有十分广阔的前景。

7 小结与展望

sST2在HFrecEF的预后及其病人的个性化管理方面非常有应用前景。当其与其他生物标志物联合评分时，对临床决策可以产生更积极的影响。这不仅可以减轻病人的生活负担，减少药物副作用，也可以优化医疗资源的分配。但sST2的临床实践应用尚需解决如下问题：①HFrecEF是近年来刚提出的临床实体，对其生物学、自然病程还知之甚少，因此，需要开展更多的基础研究以更好地定义这类型病人，从而为评分系统制定明确的标准。②sST2可在哮喘、肺纤维化、类风湿性关节炎、胶原血管疾病和感染性休克等疾病病人中升高[18]，所以sST2对HFrecEF的发生、发展和预后的判定只有适度的准确性，临床医生需要结合病人的临床特征及其他实验室检查指标做出决策。③sST2对于心力衰竭不同药物的治疗监测及指导作用还需更多的前瞻性研究验证。④目前的研究多为小型、单中心研究为主，还需更多大型、多中心研究去进一步探究。⑤生物标志物的最佳组合仍然存在争议[23]，最优的评分系统还需相关研究验证。本综述旨在为更优地管理HFrecEF提供新的途径，sST2在心血管疾病方面的临床应用前景光明，但还需要更多前瞻性研究去证实。