抗结核新药的临床应用：新希望与新挑战

安军 逄宇

耐药结核病是我国乃至全球面临的重大公共卫生挑战[1-2]。由于对一线抗结核药物治疗方案中的核心药物利福平和异烟肼耐药，耐多药结核病(multidrug-resistant tuberculosis，MDR-TB)全球治疗成功率仅为54%；可见，开发新型抗结核药物对于提高耐药结核病患者的治疗转归具有重要价值[2-3]。近年来，一系列新型抗结核药物的上市为耐药患者的临床治疗带来了新希望。如何科学合理应用抗结核新药，减少耐药发生，最大程度发挥其杀灭耐药结核分枝杆菌的作用成为其临床推广的关键因素。

贝达喹啉(bedaquiline，Bdq)是近50年以来第一个上市的抗结核新药，属于二芳基喹啉类药物[4]。2012年12月，美国食品药品监督管理局加速批准贝达喹啉用于MDR-TB的治疗[5]；2013年世界卫生组织发布《贝达喹啉治疗耐多药结核病暂行策略指导》，并在2016年发布的《耐药结核病患者治疗指南》中将其列为MDR-TB和利福平耐药结核病(rifampicin-resistant tuberculosis，RR-TB)患者治疗的A组推荐药物[6-7]。我国2016年正式批准其作为联合治疗MDR-TB的备选药物。此外，德拉马尼(delamanid，Dlm)是另一种获批在我国临床使用的抗结核新药，同样被世界卫生组织推荐用于耐药结核病患者的治疗[7]。普瑞玛尼(pretomanid，PA-824)于2019年8月14日获得美国食品药品监督管理局批准上市，目前普瑞玛尼仅用于BPaL(普瑞玛尼、贝达喹啉、利奈唑胺)治疗方案，在治疗耐药结核病患者时表现出较好的效能[8]。这些药物联合适宜的背景治疗方案，可以显著缩短耐药肺结核患者痰培养阴转时间，提高患者治疗成功率，成为应对耐药结核病蔓延的有利治疗选择。但是在新药的临床应用中，面临着诸多需要解决的问题，成为未来的研究热点。

一、亟待建立和推广适宜的抗结核新药药物敏感性检测方法

临床治疗方案的精准制订需要基于准确的药物敏感性试验(简称“药敏试验”)，而标准化的药敏试验往往依赖于不同药物关键浓度的确定[9]。与传统的抗结核药物丰富的临床数据不同，贝达喹啉和德拉马尼仅建立了基于液体培养分枝杆菌生长指示(MGIT)的关键浓度，基于罗氏培养基的比例法尚无标准[10]。鉴于此，建立并推广基于MGIT的新药药敏试验方法势在必行；此外，基于临床数据建立的适宜其他药敏试验的关键浓度也是提高耐药检测可及性的重要途径。近来，基于全基因组测序的分子药敏检测技术成为结核分枝杆菌耐药性检测的有效方法，对于一线药物和部分二线药物表现出良好的效能，特别是对于利福平、异烟肼、吡嗪酰胺及氟喹诺酮类药物等，其检测敏感度均在85%以上，但对于抗结核新药的预测效能却欠佳[11]。一项基于我国贝达喹啉治疗耐药结核病患者的队列研究中鉴定获得了11株贝达喹啉耐药结核分枝杆菌菌株，对其进行的测序结果表明仅有6株是由于Rv0678基因突变引起的耐药，约50%的贝达喹啉耐药的菌株耐药机制尚不清晰[12-13]。

此外，上述抗结核新药尚未在我国大规模临床应用，其原发耐药的比例较低，比如贝达喹啉仅为2%，并且对贝达喹啉耐药多数与氯法齐明暴露相关[12]。但是，不可否认，随着抗结核新药使用率上升，伴随着耐药率会显著上升，比如A组的另外2种抗结核药物——莫西沙星和利奈唑胺，其中，我国MDR-TB患者莫西沙星的耐药率由2007的13%上升到2013年的41%[14]；而MDR-TB患者中利奈唑胺的耐药率高达7%[15]。一项中国的队列研究表明，约有10%的患者在贝达喹啉暴露中出现贝达喹啉敏感性下降的现象[12]。与之类似，一项俄罗斯的研究表明，73%的贝达喹啉暴露的结核分枝杆菌菌株最低抑菌浓度(minimum inhibitory concentration，MIC)高于标准菌株[16]，提示随着抗结核新药的推广使用，开展新药的耐药监测对于全面了解耐药性发生，评价新药的临床价值具有重要意义。

二、关注新药临床使用中的不良反应

抗结核新药在临床应用的安全性是另一个值得关注的问题。贝达喹啉常见的不良反应包括QTc间期延长(22.0%)、肝功能异常(19.8%)、电解质紊乱(6.2%)和胃肠不适(6.2%)[17]。在临床治疗过程中，大部分不良反应属于1级或2级，但是QTc间期延长是其中严重不良反应的主要类型。一项近期的基于24周贝达喹啉治疗的临床队列研究结果表明，在177例患者中有6例出现了严重QTc间期延长，成为治疗中断的首要因素[18]。在南非利福平耐药结核病患者队列研究中发现，使用德拉马尼的患者中有38%出现了严重的不良反应，亦是造成治疗失败的主要原因[19]。这些不良反应的发生呈现明显的地域差异，提示遗传背景和药物不良反应的相关性。此外，不同抗结核药物在联合应用时，导致不良反应发生率的叠加。莫西沙星与贝达喹啉均有可能造成QTc间期延长，因此，推荐左氧氟沙星替换莫西沙星与贝达喹啉组成耐药治疗方案。但是一项非洲的含贝达喹啉和莫西沙星的Ⅱ期临床试验结果表明，两种药物联合使用并不会明显增加心脏相关不良反应发生的风险[20]。因此，产生同一种不良反应的药物联合应用时，其不良反应可能不是简单的累加和协同，需要基于更真实可靠的研究以探寻相关证据。

抗结核治疗过程中，由于药物吸收代谢的个体差异，患者血药浓度存在显著的不同。低于治疗浓度者是治疗失败和复发的高危人群；但是过高的血药浓度往往与不良反应的发生密切相关，特别是半衰期较长的抗结核药物，其在患者体内的驻留作用可能导致患者在停药后仍然维持一定的血药浓度。一项近期的临床研究表明，贝达喹啉在停药12周内仍然维持有效的血药浓度[21]。这项研究由于样本量较小，未检测到严重的室性心律失常，但提示了对这些患者在停药后的心脏相关不良反应监测的临床价值。大多数药物的血药浓度已有基于液相色谱-质谱联用的监测方法，包括许多抗结核新药，如贝达喹啉、德拉马尼等。但是值得注意的是，血药浓度监测结果受很多因素影响，开展质量控制是保证监测结果准确性的重要因素。这不仅要求硬件设施符合临床实验室建设规范要求，同时对血药浓度监测的全流程及操作人员提出了更高的要求，以有效减少监测过程中造成的潜在结果偏差，提高检测结果的可重复性。近期刊发的《抗结核药治疗药物监测临床应用专家共识》对于推进我国结核病患者血药浓度监测规范方法，保证血药浓度监测结果的准确性具有重要意义[22]。

三、探索特殊人群中抗结核新药使用的潜在价值

结核病是一种可波及全身系统的疾病，患者合并糖尿病、HIV/AIDS，以及免疫抑制剂的应用等会显著增加结核分枝杆菌感染的风险。同时，在药物选择、治疗疗程等方面与普通结核病的治疗存在显著不同。例如，HIV感染者使用的抗病毒药物与部分抗结核药物的代谢存在相互作用，造成药物活性下降，影响治疗效果，特别是对药物选择有限的耐药结核病患者。因此，抗结核新药是否适用于特殊人群的治疗是亟待解决的问题。

一项国内的病例报道表明，将贝达喹啉用于治疗广泛耐药结核病(依据传统广泛耐药结核病概念)合并HIV感染者，尽管出现了多种不良反应，但是在积极处理不良反应后，治愈了结核病[23]。Pandie等[24]发现，HIV感染治疗药物洛匹那韦/利托那韦与贝达喹啉存在相互作用，使后者的血药浓度提高1倍，血药浓度的提高与改善TB/HIV患者治疗转归相关，但是也增加了患者QTc间期延长等不良反应发生的风险，这也部分解释了上述个案报告患者频发不良反应的原因。这些结果提示新药的应用为临床治疗特殊结核病患者提供了新的选择，但是其出现的不良反应也提示迫切需要在特殊人群中开展新药的临床试验以证实其有效性及安全性。

儿童是另一个值得关注的特殊人群。儿童并非成人的缩影，尤其婴幼儿患者的用药比成人复杂，风险和安全隐患多。因此，目前抗结核新药在儿童结核病患者群中缺乏临床数据。尽管世界卫生组织推荐将A组和B组药物作为儿童MDR-TB患者的核心治疗方案，并推荐将德拉马尼用于3岁以上儿童MDR-TB的治疗[25]。但是，这些政策都基于有限的病例报道产生，如贝达喹啉在进行的临床试验中大部分将年龄小于18岁的患者排除在外。一项针对27例儿童结核病患者的回顾性研究发现，贝达喹啉在儿童结核病患者中具有良好的疗效，并且未发现由于严重不良反应引起的治疗中断，提示贝达喹啉在儿童结核病患者群中具有良好的安全性[26]。Conradie等[27]通过一项单臂研究发现，在≥14岁的广泛耐药结核病患者中，贝达喹啉-普托马尼-利奈唑胺的组合具有良好的疗效，有17%的患者出现严重并发症，多数与利奈唑胺相关，但并不包括贝达喹啉的QTc间期延长，提示该方案中贝达喹啉安全性较好，未引发严重的不良反应。尽管如此，仍然缺乏系统的随机对照试验评估抗结核新药在临床治疗儿童耐药结核病的安全性和有效性。

老年结核病患者由于其临床特征及影像学表现不典型，并发症多，一些实验室检查阳性率低，疗效及转归差等，已成为我国结核病疫情控制的重点及难点。因此，探索更有效的早期诊断方法并规范老年结核病患者的综合治疗值得关注和重视[28]。世界卫生组织关于MDR/RR-TB含贝达喹啉的短程口服化疗方案提出亟需收集老年结核病治疗数据，并应频繁关注药物警戒线及不良反应等[29]。老年人常伴有肝功能不全、心血管系统疾病、糖尿病等疾病，目前针对老年结核病治疗的临床试验研究极少，未来应重点关注相关临床研究的开展。

四、展望

抗结核新药的问世为耐药结核病患者的临床治疗带来了新希望，但是我们也需要直面挑战。首先，基于新药的精准治疗需要开展可靠的药敏试验，这就需要建立并推广适宜的耐药检测方法。但是，A组和B组药物中仅有氟喹诺酮类药物的耐药检测目前常规使用，而其他药物因为缺乏商品化的试剂盒，甚至缺少有效的关键浓度而无法开展。随着这些药物经验性临床应用，耐药的发生率会显著上升，开展准确的药敏试验势在必行。其次，血药浓度是影响患者疗效及不良反应发生的重要因素。虽然目前有标准的检测方法，但是临床抗结核新药血药浓度监测的可及性较差。液相色谱-质谱联用技术操作较复杂，成为临床大规模推广的首要障碍。如何基于化学发光平台，开发适宜的新型血药浓度监测技术迫在眉睫。在临床中，化学发光免疫分析法已用于心血管类和精神类药物的血药浓度监测；未来筛选适宜的抗体，建立对抗结核新药的化学发光免疫监测平台将是潜在的研究方向。再次，特殊人群结核病患者使用抗结核新药的经验相对匮乏，目前的数据大多为病例报道，部分临床试验来自于国外。考虑到可能存在的不同人群潜在的疗效及不良反应发生的差异，对于特殊人群，尤其是TB/HIV和儿童结核病患者的随机临床试验的开展迫在眉睫。最后，近年来上市了多个抗结核新药，但是相比于其他疾病领域仍有差距，需要研发更多的临床药物以满足耐药结核病患者治疗的期望；同时，应积极探索这些新药对于难治性的非结核分枝杆菌感染的潜在价值[30]。耐药结核病的有效控制关乎2035 年“终止结核病流行”目标的全面实现，抗结核新药为我们提供了新武器，我们需要聚焦这些挑战，积累更多循证医学证据，以惠及耐药结核病患者。