终止结核病流行须加强结核分枝杆菌潜伏感染高危人群筛查和预防性治疗的管理

马艳 陆伟 高磊 初乃惠 周林 成诗明

结核病是由结核分枝杆菌(Mycobacteriumtuberculosis，MTB)感染引起的慢性传染病，但人体感染MTB后绝大多数感染者处于结核分枝杆菌潜伏感染(latent tuberculosis infection，LTBI)状态，5%～10%的LTBI者一生中会发展为活动性结核病[1]。导致LTBI发病的危险因素包括免疫功能受损者(包括HIV感染和医源性免疫抑制剂使用者)、糖尿病患者和老年人等。实现终止结核病流行的策略目标除早期发现结核病患者外，更要对LTBI者开展预防性治疗以阻断发病，这也是世界卫生组织(World Health Organization，WHO)在全球推荐的重要策略之一。

一、LTBI流行及预防性治疗现状

2015年，联合国的所有成员国通过了WHO提出的终止结核病策略和目标[2]，即到2030年结核病发病率下降到10/10万，结核病死亡例数较2015年减少90%，其中，将LTBI者进行系统性的筛查和预防性治疗作为策略目标三大支柱的重要内容，逐步消除LTBI。为实现“终止结核病”目标，WHO提出2015年到2020年，结核病发病率年递降率应为17%。然而，2021年WHO全球结核病报告显示2015—2020年递降率仅为2.8%，与预期下降目标相差甚远。不仅如此，2018年联合国高级别会议上承诺2018年至2022年，全球接受LTBI预防性治疗人数至少达到3000万。然而，在2018—2020年间，全球LTBI者进行预防性治疗的人数为870万，仅占目标数的29%，与目标值相去甚远[3]。

2020年全球有1/4人口感染了MTB，估算感染人数约20亿，其中，15岁以下儿童LTBI人数约占总感染人数的6%[3]。我国2000年第四次全国结核病流行病学抽样调查结果显示，全年龄组结核菌素皮肤试验(tuberculin skin test，TST)硬结平均直径≥10 mm者占28.3%，以此推算全国LTBI人数约为3.6亿。近期发布的《全国结核分枝杆菌潜伏感染率估算专家共识》估算2013年我国5周岁及以上人群结核分枝杆菌潜伏感染率为18.1%(95%CI：13.7%～22.4%)，15周岁及以上人群结核分枝杆菌潜伏感染率为20.3%(95%CI：15.6%～25.1%)，感染率随年龄增长而升高，同年龄段内男性高于女性[4]。一项来自40项研究的Meta分析表明，γ-干扰素释放试验(IGRA)检测阳性的人群未治疗者的结核病发病比率是接受治疗者的3.09倍；而IGRA和TST两者均阳性者，未经治疗者的结核病发病比率是接受治疗者的7.84倍[5]。来自贝宁等24家卫生机构开展了一项卫生系统干预措施对结核分枝杆菌潜伏感染管理(ACT4)的有效性和成本效果的研究表明，在研究的前6个月内，在干预地区符合接受结核病预防治疗的家庭接触者中，开始接受结核病预防治疗的家庭接触者的总体比例为21%。实施加强计划活动后，开展结核病预防治疗的比例提高到35%[6]。此结果提示，标准化评估、地方决策和实施卫生系统加强活动的战略可以为扩大结核病预防提供机制，尤其是在中低收入国家。发现并及时对LTBI进行有效干预，预防其发展为活动性结核病，是一项重要的个人和公共卫生目标。既往研究表明，LTBI人群开展预防性治疗达到60%～90%的保护效果[7]，可进一步降低发病率。

对LTBI者进行预防性服药，是控制其发病的重要措施，也是全球降低结核病疾病负担的一项重要措施。2018年WHO发布的LTBI更新版指南较为详细地对LTBI检测和预防性服药人群进行了说明[8]。2020年3月发布了《结核病更新指南：结核病预防性治疗》[9]。然而，WHO推荐的LTBI检测和预防性服药人群是基于当时所能获得的有效证据，可能并不适用于所有国家。结合WHO发布的指南和我国的实际情况，我国于2020年发布的《中国结核病预防控制工作技术规范》中明确提出逐步对LTBI者中的结核病发病高危人群开展预防性治疗，并明确了预防性服药的对象，共4类人群：(1)与病原学阳性肺结核患者密切接触的5岁以下儿童LTBI者；(2)HIV感染者及AIDS患者中的LTBI者，或感染检测未检出阳性而临床医生认为确有必要进行治疗的个体；(3)与活动性肺结核患者密切接触的学生等新近潜伏感染者；(4)其他人群：需使用肿瘤坏死因子治疗、长期应用透析治疗、准备接受器官移植或骨髓移植者、尘肺病患者，以及长期应用糖皮质激素或其他免疫抑制剂的LTBI者[10]。此外，还特别提出各地区应根据当地实际情况选择预防性治疗的对象，指出上述1～3类人群为重点对象。由于LTBI人群基数大，在结核病高负担(尤其是资源有限)的国家或地区，开展全人群LTBI筛查和干预是难以实施的。为此，需要针对LTBI高危人群进行干预，才能达到事半功倍的作用。目前，我国对LTBI高危人群筛查及预防性治疗尚未系统全面的开展，因此，没能获得LTBI筛查和预防性治疗全面的数据。

二、高危人群LTBI的发病风险

人体感染MTB后，MTB的生长或代谢被机体抑制，但又不能有效的清除，形成持续性的LTBI状态。当机体免疫抑制、免疫系统功能不全、营养不良等导致抗感染免疫抵抗力下降时，MTB大量繁殖，从肉芽肿中播散，导致宿主发展为活动性结核病。此外，健康人与传染性肺结核患者密切接触，或短时间内吸入大量的MTB，会导致机体新近感染后短时间内发病。为此，控制LTBI的主要对象为高危人群[10-11]。高危人群主要包括以下几类：

1.肺结核密切接触者。除肺结核家庭密切接触者外，学校、社区、企业、监管场所等与肺结核患者接触的人群，都是LTBI高危人群。该人群与肺结核患者接触时间长，或人口密度高、活动范围局限等，致人群潜伏感染率高、发病率高。一项来自34个国家46个队列研究的Meta分析对130 512名儿童进行了429 538人年的随访，期间诊断出1299例结核病流行病例和999例结核病发病病例。结核感染阳性而未接受预防性化学治疗的儿童2年累计结核病发病率明显高于结核病感染阴性的儿童，其中，5岁以下儿童的结核病发病率最高(19.0%)[12]。来自上海的一项研究表明，肺结核患者的密切接触者发病密度为329/10万人年，明显高于该地区同期普通人群的结核病报告发病密度(29/10万人年～30/10万人年)。

2.HIV/AIDS者。AIDS是HIV感染所致的慢性全身性疾病。HIV主要破坏人体免疫系统，其感染者容易感染MTB且于感染后快速发展为结核病。武汉市13家HIV/AIDS定点治疗单位对随访的2048例HIV/AIDS患者进行IGRA，阳性率为21.4%[13]。

3.儿童和学生。由于儿童处在生长发育阶段，各组织器官及免疫系统功能尚未成熟和完善，容易受到MTB感染而发病。此外，学生尚有学习压力，学习紧张、精神压力大、休息时间少等原因将进一步导致机体抵抗力降低。再者，学校是人群高度集中的场所，学习、住宿环境相对拥挤，一旦发生结核病，容易在校园传播，甚至发生学校聚集性疫情。2013—2015年北京市对63 135名高校新生进行TST筛查，阳性率为18.62%，强阳性率为4.31%，2年随访期间年均发病率为129.29/10万[14]。近年来，我国发生的学校结核病聚集性疫情主要为初中和高中毕业班学生。

4.尘肺病患者和免疫系统疾病患者。尘肺病是一个长期的慢性的病程，患者气道清除能力较正常人下降，肺广泛的纤维化，造成血液及淋巴循环障碍，患者免疫功能低下，营养状况不良；当环境密闭和通风不良时容易感染和传播MTB。相关研究表明，对214例接尘作业工人尘肺患者进行IGRA，阳性率为63.08%[15]。除尘肺病外，长期使用免疫制剂、抗肿瘤坏死因子治疗的患者、接受透析的患者、准备接受器官或骨髓移植的患者，因机体免疫功能受损，均是LTBI高危人群。

5.医疗卫生人员。医疗卫生人员，特别是结核病定点医疗机构从业人员，由于在工作环境中接触肺结核可疑症状者或疑似肺结核患者的机会多，感染MTB的风险比较大。来自上海的研究团队利用IGRA对128名结核病诊疗专业人员的LTBI情况进行检测，发现其感染率为14.8%，工作年限≥3年者的阳性率为27.1%。伊朗的一项系统综述对21项研究结果进行分析，发现伊朗不同地区的卫生工作者结核分枝杆菌潜伏感染率为7%～63%[16]。

6.糖尿病患者。糖尿病患者细胞免疫功能低下，糖、蛋白、脂肪代谢紊乱，糖尿病并发结核病的发病率是非糖尿病患者的2～5倍。相关研究表明，糖尿病并发结核病的发病率为14.9%～20.0%；在2型糖尿病患者中结核分枝杆菌潜伏感染率为11.4%；上海市长宁区调查发现，60～79岁老年糖尿病患者结核分枝杆菌潜伏感染率为17.21%[17]。其他如酗酒、吸烟、营养不良等，都在不同程度增加LTBI和结核病发病的风险[18]。

三、LTBI筛查方法

LTBI检测的技术原理是通过检测机体的结核病特异性免疫应答反应，表明机体是否受到MTB的感染。LTBI检测方法分为皮肤试验[包括TST和新型结核菌素皮肤试验(C-TST)]和IGRA。TST操作简单、不需要特殊设备和实验室操作，但其抗原为结核菌素纯蛋白衍生物(PPD)，含有200多种抗原成分与卡介苗和非结核分枝杆菌的抗原成分相同，在卡介苗接种覆盖率高，或在非结核分枝杆菌的高流行地区，容易发生交叉反应。IGRA特异性较高，但需要收集人体外周全血或肝素钠抗凝全血在实验室特定的仪器上进行检测。

我国自主研发上市的C-TST的原理，是采用重组结核杆菌融合蛋白(EC)作为免疫原，检测机体是否受MTB感染[19-21]。重组结核杆菌融合蛋白(EC)系由高效表达结核分枝杆菌ESAT6-CFP10基因的大肠杆菌，经发酵、分离和纯化后获得的重组结核分枝杆菌融合蛋白制成。C-TST反应原理是Ⅳ型迟发型变态反应。当机体感染了MTB后，就会产生致敏T淋巴细胞，当注入重组结核杆菌融合蛋白(EC)时，致敏T淋巴细胞受相同抗原再次刺激会释放出多种可溶性淋巴因子，导致血管通透性增加，巨噬细胞在局部集聚、浸润，约在48～72 h，局部出现红晕、硬结反应，测量红晕和硬结并以直径大者确定是否为MTB感染，以硬结最大直径≥5 mm为阳性。C-TST在临床试验研究中，皮肤试验表现为红晕者更多。C-TST具有操作简单、敏感度和特异度高的特点，其检测结果不受卡介苗接种和非结核分枝杆菌感染的影响，对MTB感染和菌阴肺结核诊断的特异度高；因不受卡介苗接种的影响，对儿童结核病诊断具有更重要的意义。

四、LTBI预防性治疗

1.化学药物预防性治疗：目前，化学药物预防性治疗常用治疗方案为每日异烟肼治疗6个月、每日利福平加异烟肼治疗3～4个月、每日利福平单药治疗3～4个月，以及每周利福喷丁加异烟肼治疗3个月。相关研究显示，其可降低LTBI者的结核病发病风险[22-23]。

2.免疫预防性治疗：注射用母牛分枝杆菌是我国自主研发并获批上市的首个用于预防LTBI人群发生结核病的生物制品，目前正在接受WHO的评估[3,24]。临床研究表明，注射用母牛分枝杆菌的不良反应发生率为0.6%(按针次计算)，主要表现为轻度皮疹、低热、局部红肿硬结，均为一过性反应，可自行恢复。注射用母牛分枝杆菌对LTBI人群预防性治疗大规模Ⅲ期临床试验研究中，对LTBI人群间隔2周给药1次，全程给药6次后，观察组肺结核发病率明显低于安慰剂组，保护效力达54.7%(95%CI：29.8%～70.8%)，具有安全性好、保护效果稳定、疗程短等优势。注射用母牛分枝杆菌适用于15～65岁LTBI人群，并且，随着扩大临床应用的研究，使用人群的年龄范围将进一步扩大。

五、LTBI筛查和预防性治疗的干预和管理

尽管目前LTBI筛查和预防性治疗得到越来越多的关注，但切实做好LTBI筛查和干预管理，使其成为终止结核病策略的技术支撑，仍面临诸多困难和挑战，需要进一步加强相关工作，主要建议如下：

1.将LTBI筛查和预防性治疗纳入各级结核病防治规划。制定系统的实施计划、多渠道增加经费投入，将LTBI防治工作经费纳入本级财政年度预算，合理使用公共卫生服务经费，调动基层医疗卫生机构、疾病预防控制机构和结核病定点医疗机构的积极性，确保工作有效落实。积极推广LTBI检测与预防性治疗新技术，提高LTBI筛查与预防性治疗的可及性和有效性。

2.落实LTBI高危人群主动筛查和干预。根据我国结核病流行病学特点和防治现状，应加强对我国LTBI的高危人群进行主动干预。早期主动发现隐藏在人群中的传染源，减少结核病在人群的传播。相关研究发现，一例传染性肺结核患者一年能感染10～15人。肺结核患者家庭密切接触者中儿童MTB感染率达到50%及以上，在学校学生中传染性肺结核患者没有及时发现和隔离治疗，短时间内可导致数十人或上百人的感染，甚或造成学校结核病聚集性疫情发生。控制传染源，减少LTBI人群，这是从源头上控制LTBI的重要措施。

3.加大科学研究，积极推广使用新技术。近年来，在国家传染病防治科技重大专项等相关科技计划的支持下，针对我国LTBI流行病学、筛查和预防性治疗方法等开展了大量的研究，获得了我国LTBI流行病学的科学数据，研发上市了具有我国自主知识产权的LTBI检测新技术，即重组结核杆菌融合蛋白(EC)皮肤试验试剂等。同时，注射用母牛分枝杆菌免疫制剂获批上市，为预防LTBI者发病提供了新的方法。为此，在LTBI防控工作中，需要积极推广用应用新技术，同时，探索优化并验证集诊断、治疗和预防于一体的LTBI综合干预措施的试点，总结凝练形成可复制、可推广的防控新模式和新策略，为进一步降低结核病发病率和病亡率提供科技支撑。

4.加强多部门合作，明确机构职责。将LTBI的筛查和预防性治疗等干预措施，纳入各级医疗卫生机构的职责，在患者就诊、健康体检和公共卫生服务等过程中主动落实。(1)各级儿童医院(结核科)或综合医院、专科医院儿科等对肺结核患者的家庭密切接触者中5岁及以下的婴幼儿、儿童进行LTBI筛查和预防性治疗。(2)各级各类学校应组织新生入学体检或在校期间肺结核密切接触者LTBI筛查和预防性治疗，由各结核病定点医疗机构、校医院、基层医疗卫生机构、体检机构等担负体检任务，属地疾病预防控制机构应及时给予技术指导。(3)各结核病定点医疗机构、基层医疗卫生机构等对有肺结核患者密切接触史的青少年，以及其他家庭成员等进行LTBI筛查。(4)对60岁及以上老年人，基层医疗机构应结合国家基本公共卫生服务体检项目开展LTBI筛查和预防性治疗，以及在健康体检或临床诊疗中注重老年人LTBI筛查、预防性治疗和结核病检查。(5)在AIDS防治定点医疗机构、结核病防治机构和临床诊疗机构中对HIV感染者进行LTBI检测和预防性治疗。(6)矽肺患者应在职业体检和职业病治疗前进行LTBI筛查和预防性治疗。(7)其他高危人群如糖尿病患者、糖皮质激素免疫抑制剂长期使用者等应在临床医疗机构、基层医疗卫生机构进行LTBI的筛查和预防性治疗。

5.加强健康教育，提高知晓水平。加大LTBI防治及预防性服药相关知识宣传的力度和深度，把LTBI危害和预防性服药相关知识的健康教育工作切实开展起来，普及LTBI防治知识，提高大众知晓率。在进行大众宣传教育的同时重点加强高危人群的宣传。此外，做好医务人员的宣传工作和培训。在宣传方式方面，在有效利用传统媒体(如电视、广播、电影)、纸质媒体(报纸、杂志、书籍)等基础上，积极探索应用新媒体(如互联网社交媒体、微信、微博)加大宣传；此外，可在利用有影响的重大事件或重要活动时机开展LTBI专场防治健康教育，也可结合典型案例进行宣传。

6.做好登记工作，健全监督及评价机制，进行有效督导管理。规范LTBI筛查和预防性治疗的登记管理，对评价筛查和治疗覆盖面以及实施质量是十分重要的。为此，各开展LTBI筛查的单位，不管是集体检查或个人检查均应该建立登记制度，定期进行统计分析。为了防止不规律治疗和减少预防干预治疗不良反应发生，保证服药者的依从性并能顺利完成疗程，对实行预防性治疗的对象进行登记，进行有效督导管理。建立监督管理制度，设立评价指标，定时进行质量考核和评估。

综上所述，LTBI负担较重，防治形势严峻，要实现2035年终止结核病的目标，需要多措并举，既要主动抓肺结核患者的发现和治疗管理，也要系统性地抓LTBI筛查和预防性治疗管理。2018年联合国高级别会议将LTBI筛查和预防性治疗作为全球结核病控制重要指标。WHO全球结核病防治行动2.0版，提出对每例确诊的结核病患者的接触者至少3人进行结核病预防性治疗来扩大筛查和预防性治疗范围。随着我国LTBI防治策略的不断发展，LTBI检测新技术和预防性治疗新方法不断创新，我们相信，做好LTBI人群筛查并对高危人群进行预防性治疗将会加速我国结核病疫情的下降，开辟我国结核病防治新局面。