CT定量成像在慢性阻塞性肺疾病中的应用进展

杨莹，华奇峰

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一种常见、可预防及可治疗的以持续呼吸道症状和气流受限为特征的疾病，这是因气道和/或肺泡异常引起，肺气肿和小气道管壁增厚是主要病理表现。慢性阻塞性肺疾病全球倡议组织（GOLD）在2020年11月18日发布了2021版诊断标准[1]，其中仍然是以支气管扩张后第1秒用力呼气量（FEV1）与用力肺活量（FVC）的比值小于70%（即FEV1/FVC＜70%）为诊断标准，该标准已大量用于临床试验。胸部CT是放射学中最常用的成像方式之一，并根据肺气肿的程度和支气管壁增厚的情况分为三个表型[2-3]：A表型，以支气管管壁增厚为主；E表型，以肺气肿表现为主；M表型，同时有肺气肿和支气管壁增厚。早在1988年，Muller等[4]将“密度掩模”法用于肺实质，开创了定量成像在肺气肿中的应用。目前的研究表明，定量分析结果与患者的年龄、性别、体质量指数、遗传及吸烟等因素有不同程度的相关性[5]。因此，进一步探索CT定量测定指标与各种因素之间的关系，也许有助于揭示COPD的发病原因和病理生理特点。本文对近年来双相CT定量成像用于COPD的研究进行综述。

1 肺气肿的测量

肺气肿在组织学上定义为终末支气管远端腔隙的永久扩大和肺泡壁破坏[6]，在CT上主要表现为肺的密度减低。

1.1 肺气肿所占百分比 既往的研究将吸气相时肺密度小于－950或－910 HU定义为肺气肿[2,7]。肺气肿的严重程度常用低密度所占百分比（LAA%）来评估，即CT值低于肺气肿阈值所占体积元素的百分比，百分比越大，肺气肿越明显。LAA%测量简单、直观及易理解，是临床常用的指标。

1.2 全肺像素CT直方位上第15位百分比的CT值（Perc15）用量化软件将全肺CT值进行统计后，用直方图表现，选定某个百分位点的CT值作为阈值，低于该阈值的区域为肺气肿。阈值越低，肺气肿越明显，阈值的选择与百分位点相关。有研究对肺气肿的进展进行了分析，早期选择15%百分位点的阈值是评价肺气肿的可靠指标，能正确反映肺气肿的严重程度[8-10]，目前已广泛用于临床。

1.3 肺密度测量的体积校正 LAA%和Perc15均是在患者吸气相测量，二者均能较好地反映肺功能中的通气和弥散指标[11]。由于患者各次CT检查时吸气幅度难以保持一致，并不能用以正确评估肺气肿的进展。基于此，Steol等[12]提出肺密度的测定必需进行体积校正，并认为Perc15的体积调整更稳健，每年的变化对肺气肿的严重程度依赖性较小，比LAA%更适合监测肺气肿的进展。其计算公式为：调节后的肺密度CT值=[（Perc15+1000）×（CT肺容积/预测功能性总肺容量）]。

2 小气道病变的测量

阻塞性细支气管炎也是引起COPD的主要原因。长期吸烟会导致气道壁上皮细胞增生、平滑肌肥大和黏液化生，黏液化生被认为是气道阻塞的最重要因素[12]。尽管CT扫描技术有了长足的发展，然而对细支气管仍不能直接评估。多项研究表明，基于呼气相或成对的吸气呼气相CT扫描的肺密度测定可间接评估COPD患者小气道阻塞的情况[14-15]，即呼气末的肺密度与气流受限显著相关。

2.1 呼气相肺低密度百分比（LAA-856E）即呼气相上CT值小于－856 HU肺体积元素的百分比。Schroeder等[15]根据双相呼吸研究，认为该值与COPD的气流下降关系最密切。并且在GOLD1期和2期患者中，LAA-856E在上叶和下叶差异最大，小气道病变好发于上叶。

2.2 吸气与呼气平均肺密度的比值（E/I MLA）即呼气和吸气扫描的密度直方图中的平均肺衰减比值，又称为CT气体潴留指数。Young等[5]认为肺中每个体积元素的HU单位可以代表每个体积元素中的肺组织重量或密度。因此，通过比较吸气和呼气CT之间的平均肺密度，可评估每个体积元素中肺重量的相对变化，从而评估塌陷的肺组织。此外，用比率替代绝对体积或质量，可以最小化肺大小差异的影响。

3 大气道的测量

慢性支气管炎是COPD的重要原因。支气管壁慢性炎症导致黏液腺的肥厚和平滑肌层纤维化是支气管壁增厚和支气管腔狭窄的原因[17-19]。HRCT能够显示亚段支气管以上气道，既往对大气道管壁的增厚有多种测量，包括气道壁厚度（WT）、气道壁截面积（WA）、管壁占气道面积的百分比（WA%）及管腔周长为10 mm的气道管壁截面积平方根（Pi10）等。Schroeder等[15]研究认为，这些参数与肺功能的相关性较差。但Nakano等[18]认为测量大气道的增厚或狭窄可能是评估小气道疾病严重程度的一种方法。

3.1 气管的选择 Hasegawa等[19]研究显示，气道测量与肺功能之间的相关性根据气道大小而不同，小气道与肺功能的相关性较大气道更密切。因此，在评估气道大小时，应考虑气管的分级。Hackx等[20]根据既往的方法[17,21-22]进行研究，认为第3、4级支气管的WT以及第4级支气管的WA%和Pi10能较好区分正常者和COPD患者。

4 肺血管改变

COPD也会引起肺血管改变。严重的COPD肺气肿会引起小血管的被动受压，另一方面低氧也会引起肺小血管收缩改变。COPD的肺血管改变主要是平滑肌细胞增生以及弹性蛋白增加和胶原沉积导致内膜增厚。有研究认为，COPD会引起肺内和肺外血管的改变，与血管内皮功能障碍有关[28-29]。此外，血管内皮生长因子在肺气肿的发病机制中也有重要作用。

Jang等[30]用动态磁共振成像评估了肺灌注与气流阻塞的关系，认为COPD患者MRI灌注参数与肺功能参数相关，MRI灌注参数也与CT上的肺气肿指数相关，代表实质破坏，而3DCEMRI上的灌注损伤区域与CT图像上的肺气肿区域的对应关系相对较好。Zaporozhan等[31]的研究也认为3D-HRCT和MRI灌注在严重肺气肿患者中有较好的一致性。Estépar等[32]通过计算肺叶的总血管体积和横截面积＜5 mm2的血管体积，认为与吸烟相关的COPD特征是小血管远端分支减少，以及相邻肺组织的破坏，这些变化程度预示着疾病的严重程度。近年来，Krishna等[33]的研究认为，西地那非可使肺血管改变可逆，且双能CT灌注肺血流量可作为伴有小叶中央型肺气肿吸烟者可逆性内皮功能障碍的生物标志物。

5 人工智能用于COPD定量成像

传统的胸部CT成像分析方法着重于结构的评估，已确定呼吸系统症状、恶化及临床进展与肺气肿、气道异常密切相关[23-24]。然而，对终末细支气管和小气道异常的识别并不敏感，衡量这些结构性变化对肺功能的相对作用尚不明确。并且临床报告的主观性质和辐射损伤也限制了其广泛应用。近年来，机器视觉、自然图像分析及机器学习方法等人工智能的运用，可以使吸气和呼气图像配准，并进行体积元素分析，而无需依赖影像学特征来帮助检测COPD的早期变化。

Galban等[25]最早将基于体积元素的参数响应映射（PRM）图像后处理分析方法用于COPD的研究，作为生物成像标志物来评估COPD各种表型的情况。即将吸气相和呼气相图像配准后，根据密度阈值将各个体积元素分类为正常、肺气肿或功能性小气道疾病，即在吸气相CT值＜－950 HU、呼气相＜－856 HU的体积元素为肺气肿；吸气相＞－950 HU，呼气相＜－856 HU的体积元素为气道疾病；吸气相CT值＞－950 HU、呼气相＞－856 HU的体积元素为正常。该方法可以直观反映病变在全肺的分布，量化与肺气肿无关的气体潴留，来间接评估小气道疾病，并认为fSAD的相对体积可以作为常规患者护理和药物治疗疗效的替代指标。但PRM方法仍是传统使用密度阈值对体积元素进行分析，受患者呼吸幅度影响，有一定局限性。

2017年，Kirby等[26]根据肺气肿和气体潴留概率对体积元素进行了疾病概率测定（DPM）分类。即将肺气肿概率＞50%的体积元素标记为DPMEmp，小气道疾病概率＞50%的体积元素标记为DPMGas，肺气肿和小气道疾病概率均＜50%的体积元素标记为DPMNorm。该方法根据每个患者吸气相和呼气相的不同，肺气肿和小气道疾病的阈值选择也不同，减少了对阈值依赖的局限性，做到了个性化评估。Ostridge等[27]对PRM和DPM方法进行了比较，认为DPM方法对肺气肿和小气道疾病更加敏感，且二者对小气道疾病的差异较小，这可能是因为DPM方法是以概率为基础，某些未达到诊断标准的体积元素也包含在内。另外，目前的DPM研究的对象只包括了轻度和中度患者[26-27]，其在更严重患者中的表现尚未证实。

González等[34]用卷积神经网络（CNN）方法对COPDGene和ECLIPSE病例的胸部CT进行了分析，确定了胸部CT可以识别患有COPD的吸烟者，并能预测急性呼吸事件的发生率和死亡率，可以用作风险评估工具。最近，Hasenstab等[35]利用CT图像上体积元素在吸气相的密度以及吸气相和呼气相密度的差异，通过量化肺气肿和空气潴留来对COPD的严重程度进行分期，并用来评估预测5年进展和死亡率的价值。研究认为自动CT算法可以促进COPD严重程度的分期，其诊断性能与肺活量测定的GOLD分期相当，并在与GOLD分期联合使用时可提供进一步的预后价值，并可能有助于改善诊断和管理。

6 CT定量分析的未来展望

定量CT成像可用于COPD的分型，帮助分期，对肺气肿和气道病变进行定位和定量分析，在协助诊断及评估病情方面有重要作用，可用于指导临床分期、治疗的评估及预后判断等。人工智能的应用展示了其应用于胸部CT的巨大潜力[34-37]，未来将其推广至临床，可广泛应用于COPD的诊断、治疗、预后判断及相关因素分析，提高临床诊疗水平。