血清SAA和hs-CRP对急性脑梗死阿替普酶溶栓后出血转化的预测价值及与预后的关系

陈林，吴卫文

上海市青浦区中心医院神经内科，上海 201700

急性脑梗死(acute cerebral infarction，ACI)又称缺血性脑卒中，是常见脑血管疾病之一，在脑卒中中占60%～80%，因其高发病率、复发率、致残率及死亡率给社会和家庭均造成巨大负担[1]。研究发现，ACI 发生后脑组织血供急剧减少或中断，脑梗死中心区域脑细胞发生不可逆性坏死，位于其与健康脑组织之间脑细胞为可逆性损伤，该区域被称为缺血半暗带，早期再通闭塞血管、拯救缺血半暗带是ACI 急性期治疗的重点[2]。截至目前，在公认时间窗内进行重组织型纤溶酶原激活剂(recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA)静脉溶栓治疗是ACI 重要治疗手段，阿替普酶是近年临床运用较多的一种rt-PA，因其具有显著疗效及高安全性而被我国和欧美国家等相关诊疗指南推荐为ACI静脉溶栓首选治疗方式[3]。尽管如此，仍有部分患者在静脉溶栓后可出现出血转化(hemorrhagic transformation，HT)，进一步加重脑组织损伤，引发不良转归，严重时可致患者死亡[4]。调查显示，ACI 经阿替普酶静脉溶栓后其并发HT 概率增加2～3 倍，阻碍其推广[5]。因此，早期预测或识别溶栓后HT 对ACI 患者十分重要。血清淀粉样蛋白A(serum amyloid A，SAA)和超敏C 反应蛋白(hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP)是目前研究较多的急性时相反应蛋白，参与了ACI 发生发展[6]，但关于其对ACI静脉溶栓后HT 的价值尚不清楚。为此，本研究将探讨SAA 和hs-CRP 对ACI 阿替普酶溶栓后HT 的预测价值及其与预后的关系。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2019年10月至2022年3月于上海市青浦区中心医院进行阿替普酶静脉溶栓治疗的166例ACI患者的临床资料。纳入标准：(1)ACI和HT 诊断符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》[7]；(2)确诊时为ACI首诊，且未发生HT；(3)年龄≥18 岁；(4)ACI 症状出现到就诊时间≤4.5 h；(5)使用阿替普酶静脉溶栓；(6)临床资料完整。排除标准：(1)既往有脑卒中史；(2)合并其他心脑血管疾病、恶性肿瘤、血液性疾病和严重肝肾功能不全者；(3)外院溶栓后转入我院者。166例患者中男性102例，女性64例；年龄30～80岁，平均(53.87±11.51)岁。根据溶栓后(24 h至7 d内)是否发生HT分为HT组36例和非HT组130例。本研究经我院医学伦理委员会批准。

1.2 治疗方法 治疗方案参考《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》[7]，所有患者均给予注射用阿替普酶(商品名：爱通立，生产企业：Boehringer Ingelheim Pharma GmbH&Co.KG，批准文号：S20160055，规格：50 mg/瓶)，总量为0.9 mg/kg，但总量＜90 mg，先以总量的10%于1 min内静脉注射，剩余剂量则于1 h内微量泵入完毕；溶栓后密切观察病情变化，溶栓后24 h 首次复查头部CT确认是否发生HT，若临床症状加重随时复查头部CT 确认是否发生HT。HT 定义：CT 提示颅内低密度区内存在散在点、片、团块状高密度影。

1.3 资料收集 收集两组患者的临床资料，包括性别、年龄、基础疾病(糖尿病和高血压)、梗死面积比例(以梗死面积除以左心室总面积比例而定)和症状出现到就诊时间和美国国立卫生院卒中量表(National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS)评分等。采用心脏磁共振进行评估，在钆增强成像上，梗死面积被量化为造影剂进入左心室的面积，对比静息和负荷状态左心室灌注变化计算左心室梗死量。

1.4 检测方法 分别抽取两组患者溶栓后2 h外周静脉血5 mL，室温静置待其凝固后以3 000 r/min离心10 min，取血清冰箱冻存，待标本集齐后一起检测。采用散射免疫比浊法检测血清SAA、hs-CRP，仪器为深圳国赛生物技术有限公司生产的特定蛋白分析仪(型号：Astep PLUS)，所有操作严格遵守操作规程。

1.5 随访 出院后所有患者随访6个月，门诊复诊1次，采用Barthel指数评定表评估患者生活质量，收集所有患者出院时、出院后3 个月和6 个月的Barthel评分；其中Barthel指数评定表总分为100分，分值越高说明日常生活能力越好。

1.6 统计学方法 应用SPSS22.0 统计学软件分析数据。计量资料以均数±标准差(±s)表示，组间比较采用独立样本t 检验；计数资料比较采用χ2检验；绘制受试者工作特征曲线(ROC)分析SAA 和hs-CRP 对ACI 阿替普酶溶栓后发生HT 的预测价值；使用Pearson相关法分析SAA和hsCRP与Barthel评分的相关性。以P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者的基线资料比较 HT 组和非HT组患者的性别、高血压和糖尿病患病率比较差异均无统计学意义(P＞0.05)；但两组患者的年龄、梗死面积、症状出现至就诊时间和NIHSS 评分比较差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表1。

表1 两组患者的基线资料比较[例(%)，±s]Table 1 Comparison of baseline data between the two groups [n (%),±s]

表1 两组患者的基线资料比较[例(%)，±s]Table 1 Comparison of baseline data between the two groups [n (%),±s]

基线资料性别男性女性平均年龄(岁)高血压HT组(n=36)非HT组(n=130)χ2/t值0.673 P值0.412 20(55.56)16(44.44)57.74±14.85 82(63.08)48(36.92)52.13±10.92 2.510 0.496 0.013 0.481是否19(52.78)17(47.22)60(46.15)70(53.85)糖尿病0.329 0.566是否梗死面积(%)症状出现到就诊时间(h)NIHSS评分18(50.00)18(50.00)15.26±3.71 2.32±0.37 13.72±2.86 58(44.62)72(55.38)10.18±2.54 3.11±0.84 9.16±2.05 9.529 5.488 10.773 0.001 0.001 0.001

2.2 两组患者溶栓后的血清SAA和hs-CRP水平比较 HT 组患者溶栓后的血清SAA 和hs-CRP 明显高于非HT组，差异均有统计学意义(P＜0.001)，见表2。

表2 两组患者溶栓后的血清SAA和hs-CRP水平比较(±s，mg/L)Table 2 Comparison of serum SAA and hs-CRP after thrombolysis between the two groups(±s,mg/L)

表2 两组患者溶栓后的血清SAA和hs-CRP水平比较(±s，mg/L)Table 2 Comparison of serum SAA and hs-CRP after thrombolysis between the two groups(±s,mg/L)

组别HT组非HT组t值P值36 130 84.27±22.65 70.46±18.36 3.788 0.001 42.73±5.58 31.89±4.67 11.798 0.001例数SAA hs-CRP

2.3 SAA 和hs-CRP 对ACI 阿替普酶溶栓后HT的预测价值 经ROC分析结果显示，SAA预测ACI阿替普酶溶栓后HT 发生的曲线下面积(AUC)为0.690(95%CI：0.598～0.781)，在截断值为67.00 mg/L 时，约登指数值最大0.376，此时敏感度和特异度分别为86.1%和51.5%；hs-CRP 预测ACI 阿替普酶溶栓后HT发生的AUC 为0.941(95%CI：0.901～0.981)，在截断值为37.06 mg/L 时，约登指数值最大0.620，此时敏感度和特异度分别为92.0%和70.0%，见图1。

图1 SAA和hs-CRP预测ACI阿替普酶溶栓后HT发生的ROC图Figure 1 ROC of SAA and hs-CRP for predicting HT after altenplase thrombolysis in ACI patients

2.4 两组患者出院后不同时间的Barthel 评分比较 非HT组患者出院时、出院后第3个月和第6个月的Barthel 评分明显高于HT 组，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表3。

表3 两组患者出院后不同时间的Barthel评分比较(±s，分)Table 3 Comparison of Barthel scores between two groups of patients at different time points after discharge (±s,points)

表3 两组患者出院后不同时间的Barthel评分比较(±s，分)Table 3 Comparison of Barthel scores between two groups of patients at different time points after discharge (±s,points)

组别HT组非HT组t值P值例数36 130出院时58.11±7.44 64.87±9.39 3.984 0.001出院后第3个月70.36±9.22 79.62±10.75 4.709 0.001出院后第6个月81.17±8.62 86.72±7.83 3.681 0.001

2.5 SAA 和hsCRP 与Barthel 评分的相关性 经Pearson 相关分析结果显示，SAA 和hs-CRP 与Barthel评分均呈明显负相关(r=-0.645、-0.771，P＜0.05)。

3 讨论

HT是AIS溶栓后最严重且最常见并发症之一，易造成脑水肿加重，从而引发更多其他严重并发症，导致预后不良[8]。ECASS Ⅱ试验认为溶栓后7 d 是HT发生的关键时间节点，但有研究认为88%的HT 发生在溶栓后24 h[9]。本研究将溶栓后24 h 至7 d 内头部CT 显示的脑出血作为AIS溶栓后HT发生的定义。截至目前，AIS溶栓后HT发病机制尚不十分明确。研究表明，炎症反应加剧是诱发HT发生的重要原因[10]。SAA是一种主要由肝细胞合成并分泌的急性时相反应蛋白，在机体受到感染和创伤时显著升高，实时监测SAA变化在预防机体或组织损伤上发挥着一定功效[11]。大量研究显示脑梗死患者SAA明显高于健康对照组，且尤以高风险脑梗死患者SAA 水平更高，提示SAA 可能与脑梗死存在关联，在一定程度上可预测脑梗死发生[12]。hs-CRP作为活跃于临床的另一急性时相反应蛋白，主要通过结合脂蛋白激活经典途径补体系统，产生大量可引起血管内膜损伤的终末攻击复合物及氧自由基，导致脂质代谢异常、血管痉挛、动脉粥样硬化形成并加重。研究显示，高hs-CRP是导致脑梗死发生的重要危险因素，血清hs-CRP在一定程度上还可能预测脑梗死发生[13-14]。

基于此，笔者猜想SAA 和hs-CRP 是否与ACI 某些并发症存在一定关联，于是本研究前期对比了3 例ACI溶栓后HT患者和非HT患者SAA和hs-CRP 差异发现，HT 患者血清SAA 和hs-CRP 水平均高于非HT患者，提示SAA和hs-CRP 可能参与ACI溶栓后HT发生。为此本研究选取了性别和基础疾病(高血压和糖尿病)基线资料差异无统计学意义的36 例HT-ACI 患者和130 例非HT-ACI 患者作为研究对象，对比发现HT组SAA和hs-CRP均明显高于非SAA组，且差异有统计学意义(P＜0.05)，验证了前述猜想，分析原因可能是ACI 溶栓后血脑屏障受损加重，SAA 和hs-CRP 等炎症因子迅速释放入血，血管结构损害，最终导致出血发生。以上结果提示了SAA 和hs-CRP 对HT 的可能预测价值。经ROC 曲线分析发现，SAA 和hs-CRP均可预测ACI阿替普酶溶栓后HT 发生，其AUC 分别为0.690 和0.941，其敏感度和特异度分别为86.1%、51.5%和92.0%、70.0%，提示实时监测ACI 患者血清SAA 和hs-CRP 变化对警惕并减少ACI 溶栓后HT 发生具有一定价值。

ACI患者生活质量恢复也是目前临床较为棘手问题之一，Barthel指数评定表是目前用于评定ACI预后的重要手段，获得临床医患的一致好评[15]。本研究利用此表评价两组患者不同时间段生活能力发现非HT组患者不同时间点Barthel评分均高于HT组患者，说明HT在一定程度上可影响ACI患者预后。综合以上两个结果猜想SAA、hs-CRP可能与ACI溶栓后预后存在一定关联。经Pearson 相关分析发现，SAA 和hs-CRP与Barthel评分呈明显负相关，提示ACI中血清SAA和hs-CRP水平越高者，生活质量越差。

综上所述，SAA 和hs-CRP 不仅在预测ACI 患者阿替普酶溶栓后HT 发生上有重要价值，还与溶栓后预后紧密关联，临床上可考虑实时监测ACI 阿替普酶溶栓患者，以更好地预测病情变化及评估预后。但本研究因样本量较少且预后观察时间较短，限制了结论推广，有待后续通过多中心大样本研究进行验证。