术前HRR在ⅠB～ⅡA期宫颈癌患者预后评估中的价值

张璨，张羽，何爱琴，邵佳

南通大学附属肿瘤医院/南通市肿瘤医院妇科，江苏 南通 226361

尽管目前早期筛查及治疗手段不断进步，宫颈癌仍然是发展中国家癌症相关死亡的主要原因。2018年，全球约有57 万名女性被诊断出宫颈癌，其中中国有10.6 万例，死亡4.8 万例，其发病率及病死率在妇科肿瘤中位居前列，严重危害到女性的生命健康[1-2]。早期宫颈癌患者以手术治疗为主，部分患者术后短时间内复发，导致预后不良，因此，探索宫颈癌患者复发相关危险因素，并采取针对性的干预措施，对改善患者预后具有重要意义。研究表明，血红蛋白与红细胞分布宽度比值(HRR)与多种恶性肿瘤的临床预后相关，包括肾癌、胃癌、头颈癌、小细胞肺癌和食道癌等[3-7]。然而，该比值在早期宫颈癌患者预后中的作用尚未有报道。本研究旨在探讨HRR 对早期宫颈癌患者预后的评估价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2007 年12 月至2014 年12 月在南通大学附属肿瘤医院妇科接受根治性手术治疗的248 例宫颈癌患者的临床资料。纳入标准：(1)均经病理学诊断为宫颈癌，根据国际妇产科联盟(International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO)分期符合ⅠB～ⅡA期；(2)首次诊治，术前均未接受新辅助化疗或术前放疗；(3)临床及随访资料完整。排除标准：(1)既往有癌症病史或合并其他恶性肿瘤；(2)存在血液系统疾病、感染性疾病、自身免疫性疾病或其他影响血红蛋白(Hb)、红细胞分布宽度(RDW)水平的患者；(3)临床资料或随访信息不全。本研究经南通大学附属肿瘤医院伦理委员会批准，所有患者及其家属均知情同意。

1.2 研究方法 收集患者的临床资料，包括年龄、FIGO 分期、病理类型、肿瘤大小、分化程度、间质浸润深度、脉管浸润、淋巴结转移、术前Hb及RDW计数，计算HRR=Hb (g/dL)/RDW (%)。通过门诊复查或电话追踪等方式对宫颈癌患者进行随访，前2 年每3 个月随访一次，后5 年每6 个月随访一次，此后每年随访1 次，截止时间为2019 年12 月31 日。记录患者总生存期(overall survival，OS)，即患者首诊至死亡或最后一次随访；无病生存期(disease-free survival，DFS)，即患者首诊至肿瘤复发或最后一次随访。

1.3 统计学方法 应用SPSS25.0 软件进行数据分析。采用OS 为研究终点，用受试者工作特征曲线(ROC)确定Hb、RDW 与HRR 的最佳临界值。计量资料以均数±标准差(±s)表示，组间比较采用t 检验，计数资料以百分率(%)表示，组间比较采用χ2检验或Fisher 精确检验。生存分析采用Kaplan-Meier 法，生存差异采用Log-rank 检验，采用Cox 比例风险回归模型评估影响预后的危险因素。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者的临床病理特征比较 248 例患者年龄29～79 岁，平均(53.21±11.18)岁，其中，鳞癌205 例，腺癌39 例，腺鳞癌4 例；根据FIGO 分期：ⅠB期219 例，ⅡA期29 例；分化程度：Ⅰ～Ⅱ级135 例，Ⅲ级113 例；淋巴结转移35 例，未转移213 例。绘制ROC 曲线，以约登指数的最大值确定HRR 的截断值为0.865，根据HRR 的截断值将患者分为低HRR 组(HRR＜0.865)38 例和高HRR 组(HRR≥0.865)210 例，两组患者的肿瘤大小、血红蛋白及红细胞宽度比较差异均有统计学意义(P＜0.05)，而两组患者的年龄、FIGO分期、病理类型、分化程度、间质浸润深度、脉管浸润及淋巴结转移比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，见表1。

表1 两组患者的临床病理特征比较[例(%)，±s]Table 1 Comparison of clinical and pathological characteristics between high HRR group and low HRR group[n(%),±s]

表1 两组患者的临床病理特征比较[例(%)，±s]Table 1 Comparison of clinical and pathological characteristics between high HRR group and low HRR group[n(%),±s]

注:a采用精确检验。Note:aFisher′s exact test.

变量年龄(岁)≤55＞55 FIGO分期ⅠBⅡA病理类型鳞癌非鳞癌肿瘤大小(cm)≤2＞2分化程度Ⅰ～ⅡⅢ间质浸润＜2/3≥2/3淋巴脉管浸润低HRR组(n=38)高HRR组(n=210)χ2/t值1.183 P值0.277 23(60.5)15(39.5)107(51.0)103(49.0)-0.187 31(81.6)7(18.4)187(89.0)23(11.0)1.261 0.262 29(76.3)9(23.7)176(83.8)34(16.2)4.945 0.026 13(34.2)25(65.8)113(53.8)97(46.2)0.059 0.808 20(52.6)18(47.4)115(54.8)95(45.2)0.903 0.342 26(68.4)12(31.6)159(75.7)51(24.3)-0.107否是30(78.9)8(21.1)187(89.0)23(11.0)淋巴结转移0.104 0.747否是32(84.2)6(15.8)181(86.2)29(13.8)阴道累及-1.000否是36(94.7)2(5.3)10.9±1.3 14.6±1.6 Hb(g/dL)RDW(%)200(95.2)10(4.8)13.3±9.4 12.8±0.7-10.839 6.370 0.001 0.001

2.2 HRR 与生存预后的关系 所有患者随访12.5～146.9 个月，中位随访时间为89.3 个月。低HRR组患者的平均OS 和平均DFS 分别为98.9 个月和97.6个月，明显短于高HRR组的136.7个月和133.7个月，差异均有显著统计学意义(P＜0.01)。与高HRR 组相比，低HRR组患者预后不良，见图1和图2。

图1 高HRR组和低HRR组宫颈癌患者OS曲线比较Figure 1 Comparison of overall survival time curves of cervical cancer patients between high HRR group and low HRR group

图2 高HRR组和低HRR组宫颈癌患者DFS曲线比较Figure 2 Comparison of disease-free survival time curves of cervical cancer patients between high HRR group and low HRR group

2.3 影响宫颈癌患者预后的单因素及多因素分析 使用Cox比例风险回归模型评估影响宫颈癌患者OS 及DFS 的因素，如表2、表3 所示，将单因素分析中有统计学意义的因素纳入多因素分析，结果显示，FIGO分期和低HRR是影响宫颈癌患者OS的独立危险因素(P＜0.05)；在DFS方面，FIGO分期、淋巴结转移和低HRR被证明是影响患者复发的独立预后因素(P＜0.05)。

表2 影响宫颈癌患者OS的单因素及多因素分析Table 2 Univariate and multivariate analyses of overall survival in cervical cancer patients

表3 影响宫颈癌患者DFS的单因素及多因素分析Table 3 Univariate and multivariate analyses of disease-free survival in cervical cancer patients

3 讨论

目前，对于早期宫颈癌患者，接受根治性子宫切除术后辅助治疗已被广泛认为是有效的治疗方法[8]。然而，一旦疾病复发，由于临床治疗方法的限制，预后相对较差。已知的与宫颈癌复发、进展或死亡相关的因素主要包括FIGO 分期、宫旁浸润、淋巴结转移、肿瘤大小和浸润深度等，但除分期外，其他因素均需术后病理确认，并且这些因素并不能体现肿瘤的生物学异质性，具有相同临床特征的患者通常会获得不同的治疗效果[9]。因此，探索易于检测、成本低、临床利用率高的生物标志物是极其重要的，这有助于预测肿瘤患者生存预后，帮助制定个体化治疗方案，并能早期筛选出复发高风险患者，提前进行临床干预，为临床决策提供参考信息，改善患者总体预后。

贫血在癌症患者中很常见，患病率为30%[10]。贫血引起的缺氧会促进肿瘤新生血管的生成，肿瘤的生长破坏了氧气供消间的平衡，从而加速缺氧，形成恶性循环；缺氧的增加会导致肿瘤细胞对围手术期放化疗的耐药性；缺氧也会增加缺氧诱导因子-1(HIF-1)的表达，它通过诱导血管内皮生长因子、表皮生长因子等细胞因子表达，促进肿瘤的增殖和转移。肿瘤细胞本身也会降低红系祖细胞对促红细胞生成素的敏感性[11-13]。40%～64%接受治疗的宫颈癌患者诊断为贫血，据报道，在早期宫颈癌患者中，术前低血红蛋白与较差的无病生存率和较大的肿瘤独立相关[14]。在中晚期宫颈癌中，放化疗前较低的血红蛋白水平也会影响治疗效果并显著降低患者的生存期[15]。

RDW 显示了外周血循环中红细胞大小的异质性，常用来评估贫血类型。近期研究表明，RDW还可以反映肿瘤的全身炎症水平和机体的营养状况，并与肿瘤的发生或预后密切相关[16-17]。炎症细胞因子如C反应蛋白、白细胞介素-6、肿瘤坏死因子等在肿瘤中分泌增加，形成的炎症微环境可导致体内铁代谢受损，抑制促红细胞生成素的产生，阻止红系干细胞成熟，循环中未成熟血细胞的增加导致RDW 的增加。在肿瘤的氧化应激状态下，红细胞脆性增加，成熟率、存活率降低，导致RDW水平升高，当红细胞大小不同或功能受损时又会加重缺氧微环境，从而导致肿瘤进展。此外，肿瘤的发生发展会使身体进入恶病质状态，其特征是缺乏铁、叶酸和维生素B12，进而影响体内RDW水平[18]。于芹等[19]研究表明宫颈癌患者的RDW值较正常人群显著升高，RDW是影响宫颈癌根治性放疗患者无进展生存期(PFS)的独立预后因素。宋雅雅等[20]报道高水平的RDW与宫颈癌的发生相关，并可以作为判断分期的一个简单、有效的参考指标。

由于Hb和RDW均可受到其他非癌症相关条件的影响，因此Hb/RDW比值可以减少干扰因素造成的偏差，反映患者更全面的机体状态，相较单一参数可提供更可靠有效的预后价值。本研究根据ROC 曲线确定HRR 截断值为0.865，通过HRR 水平与临床病理特征间的分析发现HRR值与肿瘤大小相关，表明HRR在一定程度上可反映肿瘤负荷，与宫颈癌的侵袭能力相关。这与既往报道相一致，低HB水平和高RDW值都与侵袭性肿瘤行为密切相关[7]。生存分析结果显示高HRR组患者的OS 和DFS均高于低HRR组患者，生存获益更大。多因素分析表明HRR为宫颈癌患者OS及DFS的独立预后因素。在胃癌、肾癌、肺癌等恶性肿瘤中已有研究证明低HRR与不良预后相关，且为预后不良的独立危险因素，这与本研究结论相一致[3-6]。低HRR患者可能具有更差的营养状态、免疫功能及对手术的应激能力。这提示此类患者术前可考虑增加营养摄入，提高免疫力。此外在本研究中，FIGO分期为影响宫颈癌患者OS的独立预后因素,FIGO分期及淋巴结转移是影响患者DFS 的独立预后因素。临床分期越晚，肿瘤组织侵及范围越广，发生间质浸润及淋巴结转移的风险越高，预后越差。林元等[21]也报道临床分期及淋巴结转移是宫颈癌患者预后不良的危险因素。

综上所述，本研究首次评估了HRR在ⅠA～ⅡB期宫颈癌患者中的预后意义，HRR＜0.865 可以预测宫颈癌患者预后不良，对临床治疗有一定的指导意义，但本研究为单中心回顾性研究，且HRR的截断值尚无明确的统一标准，未来仍需大样本、多中心试验来进一步证实HRR对宫颈癌预后评估的临床价值。