关于药物结构教学的创新与实践*

谭春红，王 平，王小峰，林英武

(南华大学化学化工学院，湖南 衡阳 421001)

药物一般可分为结构特异性药物和结构非特异性药物。对于结构非特异性药物，其活性一般取决于药物分子的各种理化性质，与药物结构关系不密切。而对于结构特异性药物，其靶点是蛋白和酶等受体，药物活性主要跟药物分子与受体间的相互作用有关，因此药物活性与化学结构关系密切。药物结构稍加变化，药物分子与受体的匹配程度和相互作用也发生变化，进而影响药学性质[1-2]。多数药物都是结构特异性药物，药物结构是药物研究的重点。因此，药物结构是药学专业学生的学习重点之一。但是不管是有机药物，还是无机药物亦或是有机无机杂化药物，其微观结构都是抽象晦涩、复杂多变的。因此，如何以学生为中心，找到高效的教学方法，激发学生的学习热情，是当前药物结构教学中的一个重点和难点，也是提高教学质量的关键。

随着多媒体课件、微课、翻转课堂等新兴教学方式的运用，课堂上不再只是单调的文字叙述，视频、动画等呈现方式让课堂变得高效又有趣[3-5]。近年来，数款物质结构可视化软件被开发并引入课堂教学，原来只能靠想象及书上匮乏的描述来学习的知识有了更加直观的学习方法。它能够生动展现了物质微观结构的奇妙，大大激发学生的学习兴趣，给抽象复杂的药物结构教学带来极大方便。结合药学专业的特点和教学要求，以典型的结构特异性药物结构教学为例，开展专业软件协助的可视化教学，让学生自己观察药物的组成和结构，引导学生深刻理解它们的结构和功能以及结构变化引起的药物活性改变，可以更好的帮助学生夯实专业基础。本文将选用ChemOffice、Mercury和Diamond这三款软件，以我们熟知的手性药物为例来说明其在药物结构教学过程中的辅助作用。

1 手性药物简介

分子实物与其镜像不能重叠的药物称为手性药物，它的实物与镜像互为对映异构体，一般可分别命名为R/S-型、D/L-型或左旋/右旋[6]。手性药物是典型的结构特异性药物。

虽然药物对映体的化学组成一致，平面结构相同，但其空间立体结构的差异会引起生物活性的不同，这些不同会对药物的理化性质、药理活性、药物代谢等产生影响，许多手性药物往往只有其中一种对映体有疗效而另一种无疗效甚至有害。目前，生活中常见的手性药物有左氧氟沙星、右美沙芬、右佐匹克隆、左乙拉西坦、右哌甲酯、左旋氨氯地平、左甲状腺素、左旋咪唑、左西替利嗪等。

人类在手性药物的认识过程中有过惨痛的教训-“海豹儿”事件。20世纪50年代，可以显著抑制孕妇妊娠反应(呕吐)的药物反应停-沙利度胺投入欧洲市场，孕妇们纷纷使用这种药物来缓解妊娠反应的痛苦。然而，到了二十世纪六十年代，欧洲医生发现畸形婴儿的出生率明显上升，这些畸形表现为四肢畸形、腭裂、盲聋或者内脏畸形，他们被称为“海豹儿”。后来的研究发现沙利度胺是导致这些不幸的罪魁祸首。因为沙利度胺是手性分子，具有左旋和右旋两种立体结构，右旋体具有治疗作用，可以减轻孕妇的早期妊娠反应，但是它的手性伙伴左旋体却具有致畸性。作为人类药物史上重要的药害事件，它时刻警醒我们要在药物研发和临床试验过程中更加全面、规范、严谨。因此，我们药学生应从本科阶段开始牢记自己的责任和使命，学好专业知识，夯实专业基础。

2 药物结构教学软件简介

药物结构是结构特异性药物研究的基础和重点，也是药学专业学生学习的重点和难点。ChemOffice、Mercury和Diamond这三款软件是药物结构教学的好帮手。借助结构教学软件，学生可以更好的理解和掌握药物结构相关知识。

ChemOffice软件是一款综合性科学应用软件包，是目前世界上最优秀的化学绘图软件之一，操作界面简单直观，功能全面。ChemOffice的组成主要有ChemDraw化学结构绘图，Chem3D分子模型及仿真，ChemFinder化学信息搜寻整合系统，E-Notebook 整理化学信息、文件和数据。药物结构教学中需要使用Chem3D与ChemDraw协同工作，先用ChemDraw画出药物分子的平面结构式，再用Chem3D通过能量优化获取药物分子最稳定的空间立体结构。它能够将复杂的药物立体结构、构象以及药物与受体的相互作用的空间匹配进行具体化、形象化地展示，不管是已经合成的还是准备设计合成的药物分子，都可以利用ChemDraw和Chem3D进行结构预测和分析。它是有机药物分子结构分析中的重要帮手，应用非常广泛。

跟ChemOffice不同，Mercury和Diamond是在原子水平实现物质晶体结构可视化的软件，必须根据客观存在的实验数据作图。常用于有机无机杂化药物的立体结构分析。它们的功能强大，能够以多种形式(比如：球棍状、线状、多面体模型或空间堆积状等)创建物质的晶体模型、模拟其空间结构。模型可以根据用户的需要自由旋转、移动和缩放，可以用着色方案对原子进行强调和渲染，也可以对晶体模型进行文字标注。其结果可以以图片格式输出，也可以将预定好的动画效果录制成视频文件，作为动态影像辅助教学。相比较而言，Mercury硬件资源占用少，命令简单，反应速度快，但是生成的图片不够清晰，故更适合对物质结构的快速分析。而Diamond尽管占用硬盘空间大，操作指令复杂，反应速度较慢，但是它输出的图片清晰美观，用于药物结构教学或是在科技论文中展示物质结构就可以得心应手。在对药物进行结构分析或绘制图片时可根据药物结构特点和使用者自身需求灵活选择。目前，Mercury和Diamond都有免费免安装版，只需把软件包拷贝到电脑就可使用。

3 获取药物结构数据

ChemOffice、Mercury和Diamond这三款软件获取药物结构数据的方式不同，对于ChemOffice我们只需要直接在ChemDraw组件中直接画出平面结构，后期再用Chem3D获得药物空间立体结构就行。而使用Mercury和Diamond则需获得药物晶体结构数据-晶体学信息文件(Crystallographic Information File，cif)，一般是从期刊论文支撑材料中下载或者从晶体学数据库下载。(常用的晶体学数据库有剑桥结构数据系统(CSDS)、无机晶体结构数据库(ICSD)、开放晶体结构数据库(COD)、国际衍射数据中心的粉晶数据库(ICDD)、美国矿物学家晶体结构数据库(AMCSD)以及上海有机所建立的“化合物质结构数据库”)。这些数据库几乎收录了全世界范围内所有已认可的有机、有机无机杂化药物的结构数据，一般均可通过条件检索和结构检索找到所需的cif文件。学会使用ChemOffice直接画图和使用数据库搜索药物结构数据能够弥补教材内容有限的缺点，学生可以在丰富的药物结构信息中自由学习，有助于开阔学生视野，增强探索能力。本文将以手性药物沙利度胺为例进行结构展示，其分子结构数据下载自剑桥结构数据系统(CSDS)。进入数据库官网https：//www.ccdc.cam.ac.uk/structures/，在compound name搜索栏输入Thalidomide，点击search，勾选需要的配合物结构数据，点击download selected 即可得到沙利度胺的结构cif文件。

4 构建沙利度胺药物分子结构模型

图1 Chemdraw绘制沙利度胺对映体平面图Fig.1 ChemDraw draws the plane of thalidomide enantiomer

(1)首先，按照沙利度胺的分子式，利用chemdraw工具栏中的模板绘制沙利度胺的平面结构图(图1)。然后复制、粘贴到Chem3D界面中获得药物空间立体结构-左旋体和右旋体(图2)。点击MM2，对立体结构模型进行优化，每迭代一次模型都会发生改变，最终给出能量最低状态。可使用工具条中的各种工具，进行放大、缩写、旋转等操作，全方位观察沙利度胺手性分子立体结构。

图2 Chem3D模块中沙利度胺对映体立体结构图Fig.2 Three dimensional molecular structure of thalidomide enantiomer in Chem3D module

(2)通过Mercury认识沙利度胺手性分子结构：打开Mercury软件，将沙利度胺左旋体和右旋体的cif文件拖拽到Mercury操作界面内，就可看到分子立体结构图。该软件还有一系列功能操作，可以让我们直观准确的观察分子结构。比如，鼠标点击手性碳原子，鼠标右键选择“colours”，选择颜色，可将手性碳显示为彩色。还可点击“packing”，观察晶胞堆积图，了解分子如何通过分子间弱作用力堆积成晶体药物。由于该软件内存占用少，操作时计算机的响应非常快，借助计算机丰富的色彩、文字和图像功能，可以很方便地观察沙利度胺对映体立体结构图，结果醒目，操作简单。

(3)利用Diamond逐步构筑沙利度胺对映体结构模型：打开Diamond软件，通过Diamond 软件菜单栏的“File-Open”功能直接打开该cif文件(也可直接拖拽cif文件到diamond操作界面内)，根据“File import assistant”和“Create structure picture”的提示构建出分子结构图(图4)。通过界面左下方的“Rotate along x/y-axis”，“Rotate along z-axis”，“Shift”，“Enlargement factor”按钮，可以旋转、移动、缩放分子结构图，还可使用“Measure distances”测量所有原子间的距离，使用“Picture”中的“Atom Designs”、“Bond Designs”设置原子颜色和大小、键的粗细和颜色等，便于全方位清晰观察分子的组成和结构细节。为了更好地观察沙利度胺手性分子的立体构型，将手性碳显示为彩色。利用“picture-layout-target-bitmap”设置图片分辨率，可得到清晰美观的图片，可“file-save as-save graphic as”保存图片用于教学。

图3 Diamond软件展示的沙利度胺对映体立体结构图Fig.3 Stereoscopic structure of thalidomide enantiomer displayed by Diamond

5 专业软件构建药物分子结构模型对教学的帮助

图4 Chemdraw展示手性中心和轴手性示例Fig.4 Chemdraw show examples of chiral centers and axial chirality

基于以上使用ChemOffice、Mercury和Diamond软件构建配合物晶体结构的过程和输出结果，可以帮助学生对沙利度胺手性分子的组成和立体结构有全面深刻地理解。最初的图1只能看到平面结构，较难体会沙利度胺的左旋体和右旋体的手性特征，但通过Chem3D、Mercury和Diamond软件，可在软件中不断旋转结构，全方位多角度的观察，便于理解手性结构的特点和差异。即便没有直接在软件中操作，借助图2，图3展示的三维立体结构图，也能较好的感受沙利度胺的左旋体和右旋体的“互为镜像但不能重合”。

除了这种相对简单的基于手性碳的手性分子，还可以借助这些可视化软件，清晰明了的分析和展示基于手性氮、磷、硅等手性药物(图4)。另外，轴手性、面手性、螺旋手性分子的立体结构更加抽象难懂，使用ChemOffice、Mercury和Diamond软件可以更好的开展教学工作。

此外，教师还可以指导学生将教材中和实验中的手性药物分子作为学习素材，并可将生活中常见的手性药物，如左氧氟沙星、右美沙芬、右佐匹克隆、左乙拉西坦、右哌甲酯、左旋氨氯地平、左甲状腺素、左旋咪唑、左西替利嗪等分子立体构型进行展示和研究。学生可自己动手，通过执行“Picture-Atom Designs”或者“Picture-Bond Designs”命令对图中原子的颜色、化学键的颜色等特征信息进行设计或修改，构建既能形象展示手性药物分子结构特性，又具有个性美学特色的分子结构模型，增加学习的趣味，提高学生的学习积极性，让学生更好的掌握药物分子的立体结构和作用机制，夯实专业基础。

更重要的是，还可以把教-学互动和实现理论知识与实践操作并行拓展到课堂之外。在以后的学习和科研工作中，学生还可以举一反三，根据课堂讲授的直接构建和查找药物分子结构信息文件的方法，借助ChemOffice、Mercury和Diamond软件，可以自行分析它们的组成、立体结构、功能等，拓宽眼界，提高自学能力，全面提升自身综合素养。

6 结 语

针对药物结构教学中存在的教学内容晦涩难懂的问题，以沙利度胺教学为例，应用ChemOffice、Mercury和Diamond软件和晶体结构数据库辅助教学，使教学内容具体直观，从而实现复杂问题简单化、抽象问题形象化，加深学生对知识的理解和掌握。药物立体结构可视化教学还能够让学生感受到微观分子结构的奇妙，培养他们对药物结构、作用机制等知识的求知欲，激发他们的学习热情并进一步夯实专业基础。