胎儿轻、中度单纯性侧脑室增宽的变化规律及其与出生后神经系统发育情况的相关性

夏青青, 雷婷, 尚建红, 林美芳△

1中山大学附属第八医院超声科(广东深圳 518033); 2中山大学附属第一医院超声科(广东广州 510080)

侧脑室增宽(ventriculomegaly,VM)是产前检查中最为常见的胎儿颅内异常情况之一,其发生率为0.03%～1%[1]。根据VM的程度不同,可以分为轻度(10 mm≤VM<12 mm)、中度(12 mm≤VM<15 mm)和重度(≥15 mm)[2-3]。根据是否合并其他结构的异常,VM可以分为单纯性侧脑室增宽(isolated ventriculomegaly,IVM)和非单纯性侧脑室增宽(non-isolated ventriculomegaly,NIVM)。对于轻、中度IVM神经系统发育情况及其预后的研究存在一定的争议[4-12]。尽管多数研究表示大部分IVM胎儿的神经系统发育正常[4-6],但也有研究指出IVM胎儿同时也存在一定的结构、基因和神经系统发育异常的可能[7-12]。目前对IVM与神经系统发育预后关系是研究的热点与难点。研究认为IVM的侧脑室转归与神经系统发育预后有关,并通常将IVM转归总体分为缓解组和未缓解组,认为未缓解组合并出生后神经系统障碍的风险高[13-16],但是目前对侧脑室宽度随孕期进展的具体变化规律的研究较少,无法深入探讨不同变化规律与神经系统发育障碍的预后之间的关系。为此,本研究通过回顾性分析较大样本的染色体微阵列分析结果正常的轻中度IVM侧脑室宽度在孕期内的变化规律,分析不同变化规律病例其神经系统发育的情况,旨在为轻、中度IVM的临床咨询及随访管理提供一定的依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2017年1月至2022年12月于我院进行产前超声检查的病例中筛选符合以下纳入。

入组标准:(1)我院产前超声诊断为轻、中度VM胎儿;(2)胎儿不合并颅内及颅外结构畸形,不合并其他软指标的异常;(3)通过绒毛、羊水或脐带穿刺,使用染色体微阵列分析(chromosome microarray analysis,CMA)方法检测胎儿拷贝数变异情况,且结果正常;(4)进行了2次或以上至少间隔1周的产前超声检查;(5)有追踪随访的神经系统发育评估结果;(6)孕母不合并糖尿病、妊娠高血压等并发症;(7)分娩过程顺利,无胎儿窒息等围产期并发症情况。

排除标准:(1)初诊VM<10 mm或>15 mm的病例;(2)超声或MRI检测到胎儿合并颅内及颅外结构畸形,或其他软指标的异常;(3)胎儿未行CMA检测,或CMA检测到致病性的拷贝数变异;(4)孕期<2次超声检查;(5)无有效的出生后神经系统发育的追踪随访结果;(6)孕妇合并糖尿病、妊娠高血压等并发症;(7)分娩过程出现胎儿及新生儿窒息等围产期并发症情况。

本研究经医院临床科研和实验动物伦理委员会审批(批件号:伦审[2019]421号)。

1.2 仪器设备 使用GE voluson E6、E8、E10多普勒超声诊断仪,低频凸阵探头(频率3.5～5.0 MHz),首先进行经腹超声检查,若发现包括胎儿VM等胎儿颅内结构异常,则进一步进行神经超声学检查(若胎位允许,采取经阴道超声扫查),从冠状切面、矢状切面等多平面来确定IVM的诊断。所有的病例检查均需存储静态、动态的二维灰阶图像、彩色多普勒图像,及留存三维图像,检查方法详细参照国际妇产超声学会指南[17]。病例资料的回顾分析由2位高年资医生(林美芳、雷婷)共同复习图像,若间隔1周内病例有MRI检查结果,同时结合MRI检查结果综合考虑,当两研究者对诊断意见达到一致时,IVM的超声诊断成立。此研究策略与本课题组颅脑异常诊断系列研究[18-19]的策略一致。侧脑室宽度的测量标准:(1)测量平面为胎儿侧脑室水平横切面;(2)测量位置为侧脑室后角脉络丛处;(3)测量方向垂直于侧脑室长轴;(4)测量标尺置于侧脑室壁的内侧缘(图1)。

图1 侧脑室的标准测量

1.3 研究方法 对纳入病例的记录所有产前超声检查结果、CMA结果、分娩信息及出生后神经发育情况评估结果。出生后神经系统发育评估先进行初步的电话随访,随访内容包括运动活动和运动协调,听力和视觉功能,语言发育和质量社交技能、学习表现等,若电话随访结果有异常,则进一步回来门诊就诊,由儿科医生面对面的评估。根据最终的结果,将纳入病例分为神经发育正常组和神经发育异常组。

对孕周进行分期以分析侧脑室宽度随孕期的变化规律:将17～27周定义为中孕期(second trimester,ST);27+1～33周定义为晚孕早期(early third trimester,ET);33+1～39周定义为晚孕晚期(later third trimester,LT)。根据胎儿侧脑室增宽的性质分为轻度、中度组及单侧、双侧组,比较各亚组间胎儿侧脑室宽度随孕期变化规律的差异。

1.4 统计学方法 采用SPSS 23.0统计软件进行分析。连续变量进行正态检验,符合正态分布数据用均数±标准差表示,不符合正态分布数据用中位数(四分位间距)表示,分类变量用数字和百分比表示。连续变量两个独立组之间的比较若符合正态分布使用t检验,若不符合正态分布或方差不齐用Mann-WhitneyU检验。分类变量分析采用2检验或Fisher确切检验。差异有统计学意义水平设置为P<0.05,依据Bonferroni法,当进行3组间两两比较时显著性差异水平为设置为P<0.016 7。

2 结果

2.1 一般结果 研究期间共纳入符合标准的轻、中度IVM胎儿133例,孕妇21～45岁,平均(31±5)岁。首次确诊的孕周17+4～36+1周,平均(27±4)周,分娩孕周32+5～41周,平均(38±2)周。分娩方式:顺产69例(51.9%),剖宫产64例(48.1%)。胎儿性别男87例(65.4%),女46例(34.6%)。

纳入病例中126例(94.7%)神经系统发育正常,7例(5.26%)发育异常,其中表现为运动能力迟缓者5例,语言能力迟缓者3例,精细操作、平衡协调能力迟缓者4例。

2.2 神经系统发育正常组与异常组间VM恢复正常情况 神经发育正常组有126例,神经发育异常组有7例。神经发育异常组其产前VM未恢复率明显高于神经发育正常组(36/126vs.6/7,P=0.004);而侧脑室增宽侧别是单侧或双侧,及增宽程度是轻度或中度,两组间差异无统计学意义(单侧vs.双侧:5/92vs.2/34,P=1.000;轻度vs.双侧:5/99vs.2/27,P=0.646)。见表1。

表1 出生后神经系统发育正常组与异常组的特征

2.3 胎儿侧脑室宽度随孕期的变化规律 本研究纳入的133例中有109例符合2个及以上孕期内均进行了超声检查,分析此109例胎儿侧脑室宽度随孕期的整体变化趋势。发现侧脑室宽度随着孕期进展而逐渐缩小,病例中孕期侧脑室宽度为10.2(10.0,11.0)mm;晚孕早期为9.2(8.0,10.5)mm;晚孕晚期为8.0(8.0,8.5)mm;任意两孕期间胎儿侧脑室宽度的差异均有统计学意义(P<0.001),见图2。

2.3.1 轻、中度IVM侧脑室宽度随孕期的变化规律 轻度IVM组侧脑室中位数宽度分别为:中孕期10.1(10.0,10.8)mm,晚孕早期9.0(8.0,10.1)mm,晚孕晚期8.0(8.0,8.8)mm,两孕期间胎儿侧脑室宽度的差异有统计意义(均P<0.001);即轻度IVM组胎儿增宽的侧脑室自中孕期即开始逐渐缩小。

注:*P<0.016 7

中度IVM组侧脑室宽度为:中孕期12.0(12.0,13.0)mm,晚孕早期11.0(10.5,12.8)mm,两孕期间胎儿侧脑室宽度的差异无统计意义(P=0.043)];但晚孕晚期侧脑室宽度为8.0(8.0,11.0)mm,晚孕早期与晚孕晚期胎儿侧脑室宽度的差异有统计学意义(P=0.001);即中度IVM胎儿增宽的侧脑室是自晚孕早期才开始逐渐缩小。见图3。

注:*P<0.016 7

2.3.2 单、双侧IVM侧脑室宽度随孕期的变化规律 单侧IVM组侧脑室宽度:中孕期10.1(10.0,10.6)mm,晚孕早期9.0(IQR:8.0,10.3)mm,晚孕晚期8.0(8.0,8.9)mm,任意两孕期间胎儿侧脑室宽度的差异均有统计学意义(P<0.016 7)。双侧IVM组侧脑室宽度:中孕期10.1(10.0,11.0)mm,晚孕早期8.2(8.0,10.5)mm,晚孕晚期8.0(8.0,8.0)mm,中孕期与晚孕早期胎儿侧脑室宽度的差异也有统计学意义(P<0.016 7)。单、双侧IVM胎儿侧脑室宽度随孕期变化的规律无明显差异,均自中孕期即开始逐渐缩小,见图4。

2.3.3 出生后神经系统发育正常与否的IVM侧脑室宽度随孕期的变化规律 神经发育异常组其侧脑室宽度:中孕期12.7(10.1,12.7)mm,晚孕早期12.0(10.6,12.0)mm,晚孕晚期12.0(10.0,12.0)mm,呈上升趋势,但任意两孕期间胎儿侧脑室宽度的差异无统计意义(P=1.000,P=0.250);即对于神经发育异常组其胎儿侧脑室宽度随孕期进展无明显变化,见图5。

注:*P<0.016 7

图5 神经系统发育异常组IVM侧脑室宽度随孕期的变化情况

3 讨论

本研究总结分析了轻、中度IVM侧脑室变化规律,发现神经系统发育异常病例的侧脑室变化规律与正常组不同:神经发育异常组,胎儿期侧脑室宽度随着孕期的进展无明显变化,而神经系统发育正常病例侧脑室增宽随着孕周进展逐渐缩小。较之轻度侧脑室增宽病例,中度侧脑室增宽组其侧脑室宽度开始缩小时间晚于前者。

目前对于轻、中度IVM神经系统发育情况及其预后的研究存在一定的争议[7-12];虽多数研究表示大部分IVM胎儿的神经系统发育正常[7-9],但也有研究指出IVM胎儿同时也存在一定的结构、基因和神经系统发育异常的可能[10-13],Pagani等[7]的meta分析表明轻中度IVM胎儿的神经系统发育异常率约为7.9%(4.7%～11.1%),另一项meta分析针对单侧的轻中度IVM的神经系统发育异常率约为7.0%(95%CI:2.2%～11.2%)[8]。Griffiths等[10]对42例MRI诊断为轻度侧脑室增宽(脑室宽度10～12 mm)的IVM病例随访至出生后的第3年,发现神经系统发育异常率达到16%。本研究结果显示其神经发生异常率约为5.26%,比既往的系统性研究稍低,可能与本组病例采用了严格的纳入标准有关,本研究的入组病例除了符合影像学检查的结果,同时还排除了CMA检测到拷贝数异常的病例。既往的研究表明,超声诊断的单纯性侧脑室增宽与染色体拷贝数变异有关[20-22],而一旦发现致病性的拷贝数变异,孕妇多选择终止妊娠,故本研究仅纳入CMA结果正常的病例。

为轻度侧脑室增宽病例的预后寻找相关指标是IVM研究的难点与热点,Griffiths等[10]通过进一步测量IVM病例多项颅内结构指标、侧脑室容积、脑实质容积、脑脊液容积,但发现比较有无神经系统异常组间差异无统计学意义;两组病例间胎儿性别差异也无统计学意义。我们的研究表明,有无神经发育障碍病例其侧脑室侧别及宽度差异也无统计学意义,与Thorup等[12]研究相似;但是通过研究侧脑室宽度的变化规律,发现神经发育障碍组,胎儿期侧脑室宽度随着孕期的进展无明显变化甚至变宽趋势,而神经系统正常胎儿,胎儿期侧脑室宽度随着孕期的进展而逐渐缩小;因此对于预后的判断,是否纵向地分析病变的变化轨迹比横断面的比较更能提供一些预后预测的信息?

对于侧脑室宽度的转归,大部分研究总体分为缓解组及未缓解组,后者又可细分为稳定组及进展组。与本研究的结果相似的,大部分研究[13-16]认为未缓解组病例合并出生神经系统异常的发生率高。Gómez-Arriaga等[13]追踪了43例IMV发现未缓解组合并其他畸形率高,同时,缓解组不存在出生后神经系统障碍;谢爱兰等[15]的研究也表示VM缓解组、稳定组、进展组各组间神经系统发育情况均存在差异,其中进展组其神经发育异常率明显高于恢复组(3/15vs. 1/40,P=0.01)。但是也有研究发现VM的缓解、稳定或恢复,其出生后神经发育结果无差异,该研究将VM减少>2 mm定义为缓解、VM增加>2 mm定义为进展、VM变化±2 mm定义为稳定[2]。所以注意各研究结果间的差异也许与各研究对于缓解、稳定、进展的定义标准并以此为依据的分组不同有关。

目前,鲜有研究进一步详细探讨侧脑增宽在不同孕期的变化规律。我们的研究首次发现神经系统发育正常的IVM胎儿,其侧脑室宽度的总体呈现随孕期进展逐渐减小的趋势,较之中孕期,晚孕早期的侧脑室宽度明显缩小,这一趋势一直持续到晚孕晚期。这一发现跟正常胎儿侧脑室宽度发展的规律一致。通常情况下,正常胎儿的脑脊液随着孕周发展会有一定的吸收,尤其32周左右脑脊液吸收最快,直至出生前,导致侧脑室逐渐变小,所以当IVM胎儿侧脑室变化规律跟正常胎儿变化规律相似时,这一部分的病例可能可以被视为一种正常变异,其神经系统的发育结果往往是正常的;而出生后神经发育异常的胎儿其侧脑室宽度随着孕期的进展无明显变化,其产前IVM未恢复率明显高于正常组。这表明,这组病例的脑积液循环一直处在失平衡状态中,可能持续产生过多或者存在持续梗阻,其潜在的具体机制不明。或许将来随着MRI等技术的进一步发展,能够分析颅内微小结构或功能的变化时,才能深入地探索其中的机制。另外对于中度侧脑室增宽病例晚孕晚期消退明显的变化规律,这将使临床医生和孕妇能够更明确地预期情况,并也减少孕妇的焦虑。

本研究的优点在于:首先,首次探讨了不同特征的侧脑室增宽病例孕期侧脑室宽度的变化规律,揭示了神经系统发育正常的轻、中度侧脑室宽病例,及神经系统发育异常病例的变化规律,启示临床实践中对此类病例定期监测的重要性,更为临床监测的提供三段式的时间节点;其次,本研究的病例为排除CMA结果异常病例,严格定义下的研究群体更能代表临床需要解决的对象群体,所得出的结论更贴合临床的需求;再次,所纳入的研究对象均行CMA检查,且结果正常,同时有多次妊娠期监测结果,此类病例不易获得,因此,相对于现有的其他研究,本研究样本量较大,并且所有病例来自同一个中心,从而保证了测量的一致性。因此,通过对这样大样本和同质化的病例的研究所获得的结论,更具可靠性,将对轻度或中度IVM病例的产前复查频率及复查孕周临床管理及临床预后评估提供重要的参考意义。

本研究也存在一定的局限性,主要由于单纯性侧脑室增宽病例发生神经系统的异常率非常低,特别地,本研究采用了严格的“单纯性”的定义,其神经系统异常发生率为5.26%,因此,阳性病例数少,无法进一步分析不同类型的神经系统异常其侧脑室的变化规律有何细微的差别。未来还需要进行大样本的前瞻性研究,来进一步分析和探讨不同类型神经系统异常其变化规律的差别,以探究侧脑室增宽与神经系统发育障碍之间的潜在机制。

总之,我们初步的研究首次对轻中度IVM侧脑室宽度变化规律进行探讨,发现产前IVM未恢复者仍存在一定神经发育异常的风险,但总体发生率较低;是否合并出生后神经系统障碍的胎儿IVM侧脑室的变化规律不同,正常者,随着孕周进展而逐渐缩小。其中胎儿中度IVM病例,其侧脑室开始缩小的孕期较轻度IVM晚;异常者其侧脑室宽度变化在整个孕期都是稳定。为此,通过对侧脑室宽度的变化规律的探索,对于染色体微阵列结果正常的轻、中度IVM病例的预后预测及妊娠咨询有一定的帮助,有助于病例个体化的精准管理。

利益相关声明:所有作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献说明:林美芳负责研究设计和论文修改;夏青青,尚建红,雷婷,负责数据整理、统计分析、论文撰写。