戈舍瑞林对绝经前乳腺癌患者卵巢功能保护的meta分析

郝慧慧 李真真 丁传华 韩秀媛 郭锡春

潍坊医学院附属医院药学部，潍坊 261000

乳腺癌是年轻育龄妇女中相对常见的恶性肿瘤，有6%～7%的患者在40岁前被诊断出来［1］。根据现有指南，40岁以下诊断为乳腺癌的女性患者被视为“年轻乳腺癌”［2］。与老年女性相比，年轻女性往往会患上更具侵袭性的乳腺癌，但由于使用的化疗方案具有促性腺毒性，可诱发治疗相关性闭经或卵巢早衰（POI），显著损害绝经前乳腺癌患者的生殖潜力［3-5］。伴随着乳腺癌患者长期生存率的提高，他们将高度重视自身生育能力［6］。接受乳腺癌化疗的育龄妇女中，70%～80%在治疗后恢复部分卵巢功能，但仍存在相当大的生殖损害风险，甚至可能提前绝经［7-8］。对于年轻乳腺癌女性，将胚胎或卵母细胞冷冻保存作为保留生育能力的既定方法［9-11］。然而，考虑到冷冻保存的成本和可行性，在化疗期间使用促性腺激素释放激素激动剂（GnRHa）被认为是保留生育能力的有效潜在方法［12-13］。以戈舍瑞林为代表的GnRHa，已有研究表明可显著降低闭经和POI的患病率［14-15］。也有研究认为，GnRHa对卵巢保护能力有限［16-17］。在现有的临床证据中，以戈舍瑞林为代表的GnRHa的卵巢功能保护能力仍存在一定争议。因此，本研究尽可能收集有关戈舍瑞林对绝经前乳腺癌患者卵巢功能保护的临床试验文献，为戈舍瑞林对卵巢储备和未来生育能力有保护作用提供循证医学证据。

资料与方法

1.纳入标准

⑴研究类型：纳入戈舍瑞林与常规治疗（常规化疗、内分泌治疗）的对照试验；⑵研究对象：符合绝经前乳腺癌诊断的成人患者；⑶干预措施：观察组为戈舍瑞林或戈舍瑞林联合常规化疗、内分泌治疗，对照组为常规化疗或内分泌治疗；⑷结局指标：总有效率、基础卵泡刺激素（bFSH）、窦状卵泡数（bAFC）、雌二醇（E2）、促黄体生成素（LH）、POI、月经情况、无病生存期（DFS）、总生存期（OS）、无进展生存时间（PFS）、不良反应；⑸语言限定为中文或英文。

2.排除标准

⑴重复发表文献；⑵动物实验、基础研究、交叉研究文献；⑶个案、指南、经验报道、综述类文献；⑷数据不完整的文献。

3.文献检索

对中国知网、万方数据库、维普数据库、PubMed、Web of Science、Scopus及Cochrane Library等医学数据库进行文献检索，筛选戈舍瑞林治疗绝经前乳腺癌的对照试验。中文检索词为“戈舍瑞林”“绝经前乳腺癌”“乳腺癌”“随机对照试验”“对照试验”“试验”，英文检索词为“pre-menopausal breast cancer”“breast cancer”“goserelin”“zoladex”“randomized controlled trial”“controlled trial”“trial”。同时，对所有相关文章的参考文献列表进行分析，以确定是否有遗漏，截至2023年10月。

4.文献筛选

合并不同数据库中检索的文献，运用Noteexpress软件进行查重，删除重复题目的文献，随后由两位评论员独立进行文献筛选。参照系统综述和荟萃分析优先报告的条目（PRISMA）声明，严格根据纳入与排除标准进行文献筛选。第一轮筛选：阅读标题摘要，由两位评论员通过讨论解决分歧，如无法统一意见，由第3位评论员裁决；第二轮筛选：阅读全文，最终确定纳入本次meta分析的文献。

5.数据提取

利用Excel表进行数据提取。⑴纳入研究的基本特征：作者信息、发表年份、研究标题、研究设计类型；⑵研究对象的基本特征：样本量、年龄、干预措施等；⑶结局指标：总有效率、生存率、bFSH、bAFC、E2、月经情况、DFS、OS、PFS、不良反应。

6.文献质量评价

根据Cochrane协作网风险偏倚评价工具对纳入文献进行质量评估，研究质量评价由两位评论员单独完成，当两位评论员意见存在分歧时，由第3位评论员予以裁决。评价条目：⑴随机序列的产生（选择偏倚）；⑵分配隐藏（选择偏倚）；⑶所有研究参与者和人员采用盲法（执行偏倚）；⑷结果评估的盲法（观察偏倚）；⑸结果数据的完整性（失访偏倚）；⑹选择报道（报告偏倚）；⑺其他偏倚（如数据提供偏倚）。将偏倚风险评价为低、不确定、高3个偏倚风险等级。

7.统计学分析

采用RevMan 5.3软件对纳入文献的相关数据进行统计分析。连续型变量资料的效应指标采用均数差（MD），计数资料的效应指标采用优势比（OR）及95%置信区间（CI）。根据I2值及P值衡量异质性大小。若I2≤50%，P＞0.1表明同质性较好，采用固定效应模型；若I2＞50%，P＜0.1，表明存在异质性，则进行亚组分析或敏感性分析。分析检验结果的稳定性，若检验结果稳定，则采用随机效应模型对数据进行分析。敏感性分析是通过剔除每项指标中权重最大或最小的研究后观察合并结果的稳定性以找到异质性来源。预先确定亚组包括对照组的干预措施（常规化疗、内分泌治疗）、生存率（1、2、3、4、5年）。P＜0.05为差异有统计学意义。

结果

1.文献检索结果及特征

通过搜索，共发现了1 570项研究，筛选后共28项［18-45］临床试验被纳入本次荟萃分析。文献筛选流程图见图1。纳入的28项研究中，共8 782例患者，其中试验组4 372例，对照组4 410例，纳入研究的基本特征见表1。

表1 纳入研究的基本特征

图1 文献筛选流程图

2.文献质量评价

按Cochrane的评价标准对纳入研究文献进行质量评价，28篇对照研究中，20篇［18-26，31，34-37，39-44］为随机对照试验、8篇［27-30，32-33，38，45］为对照试验，均未报告对所有研究参与者和人员盲法使用情况，其他偏倚来源不清楚。见图2、图3。

图2 文献风险偏倚图

图3 文献风险偏倚总结

3.meta分析

3.1.总有效率 共纳入8个研究［27-29，34，37-39，43］，各研究间无明显统计异质性（P=0.56，I2=0%），故选用固定效应模型合并结果。meta分析亚组结果显示，无论是对比内分泌治疗还是常规化疗，戈舍瑞林总有效率更高（OR=5.86，95%CI2.55～13.48，P＜0.000 1；OR=2.24，95%CI1.42～3.53，P=0.000 6）。整体上，试验组总有效率高于对照组（OR=2.87，95%CI1.94～4.26，P＜0.000 01），提示联合戈舍瑞林治疗绝经前乳腺癌具有更好的疗效。见图4。

图4 两组总有效率的meta分析森林图

3.2.bFSH 对比内分泌治疗的文献中，仅有1篇文献［29］对bFSH进行了研究，不纳入分析。纳入戈舍瑞林对比常规化疗对bFSH进行了研究的有5篇文献［27，32，34，39，41］，各研究间无明显统计异质性（P=0.28，I2=20%），故选用固定效应模型合并结果。meta分析结果显示，试验组bFSH水平低于对照组（MD=-3.81，95%CI-4.35～-3.27，P＜0.000 01），提示联合戈舍瑞林治疗绝经前乳腺癌可以降低bFSH以保护卵巢功能。见图5。

图5 两组基础卵泡刺激素的meta分析森林图

3.3.bAFC 对比内分泌治疗的文献中仅有1篇［29］对bAFC进行了研究，因此不纳入分析。本次meta分析纳入6项［27，31-32，34，39，41］戈舍瑞林对比常规化疗研究，各研究间无明显统计异质性（P=0.53，I2=0%），故选用固定效应模型合并结果。结果显示，试验组bAFC水平高于对照组（MD=3.27，95%CI2.83～3.72，P＜0.000 01），提示联合戈舍瑞林治疗绝经前乳腺癌患者可以提高bAFC水平。见图6。

图6 两组窦状卵泡数的meta分析森林图

3.4.E2 纳入6项研究［27，29，31，36-37，42］，各研究间存在明显统计异质性（P＜0.000 01，I2=98%），故选用随机效应模型合并结果。进行亚组分析结果显示，各亚组异质性未发生明显变化（P＜0.000 1，I2=94%；P＜0.000 01，I2=99%），说明结果具有一定的稳定性。meta分析结果显示，无论是对比内分泌治疗还是常规化疗，试验组E2水平与对照组无明显差异（SMD=0.85，95%CI-0.69～2.40，P=0.28），提示联合戈舍瑞林对绝经前乳腺癌患者E2无明显改善作用。见图7。

图7 两组雌二醇的meta分析森林图

3.5.LH 对比内分泌治疗的文献中仅有1篇［42］对LH进行了研究，因此不纳入分析。纳入戈舍瑞林对比常规化疗的2项研究［27，31］，研究间无明显统计异质性（P=0.91，I2=0%），故选用固定效应模型合并结果。结果显示，试验组LH高于对照组（MD=8.75，95%CI7.84～9.67，P＜0.000 01），提示联合戈舍瑞林治疗绝经前乳腺癌可以提高患者的LH水平。见图8。

图8 两组促黄体生成素的meta分析森林图

3.6.POI 纳入3项研究［18，20-21］，各研究间存在明显统计异质性（P＜0.000 1，I2=91%）。结果显示，两组POI差异无统计学意义（OR=0.39，95%CI0.12～1.26，P=0.13），但在去除Halle等［21］这一文献后，各研究间虽然仍存在异质性（P=0.001，I2=84%），但试验组POI低于对照组（OR=0.24，95%CI0.08～0.73，P=0.01），提示联合戈舍瑞林对POI可能有一定的改善作用。见图9。

图9 两组卵巢早衰的meta分析森林图

3.7.月经复潮 纳入3项研究［19，40，45］，各研究间存在明显统计异质性（P=0.01，I2=77%），故选用随机效应模型合并结果。结果显示，试验组月经复潮率高于对照组（OR=3.09，95%CI1.01～9.46，P=0.05），提示联合戈舍瑞林促进绝经前乳腺癌患者的月经恢复。见图10。

图10 两组月经复潮的meta分析森林图

3.8.DFS 纳入8个研究［19，22-25，30，35，44］，各研究间存在明显统计异质性（P＜0.000 01，I2=84%），故选用随机效应模型合并结果。亚组结果显示，对比常规化疗，联合戈舍瑞林可以提高5年DFS（OR=1.24，95%CI1.09～1.41，P=0.001）；对比内分泌治疗，联合戈舍瑞林可以提高3年DFS（OR=8.31，95%CI3.07～22.441，P＜0.000 1）。整体上，试验组DFS高于对照组（OR=1.91，95%CI1.28～2.85，P=0.002），提示联合戈舍瑞林治疗绝经前乳腺癌可以提高DFS。见图11。

图11 两组无病生存期的meta分析森林图

3.9.OS 纳入10个研究［18-19，21-25，33，35，38］，各研究间无明显统计异质性（P=0.23，I2=22%），故选用固定效应模型合并结果。亚组结果显示，对比常规化疗，联合戈舍瑞林对4年OS差异无统计学意义（OR=1.39，95%CI0.65～3.01，P=0.40），可以提高患者5年OS（OR=1.26，95%CI1.05～1.50，P=0.01）；对比内分泌治疗，联合戈舍瑞林对1年OS差异无统计学意义（OR=1.61，95%CI0.73～3.56，P=0.24），能提高患者2年的OS（OR=3.84，95%CI1.75～8.41，P=0.000 8）。整体上，试验组OS高于对照组（OR=1.35，95%CI1.14～1.59，P=0.000 4），提示联合戈舍瑞林治疗绝经前乳腺癌可以提高OS。见图12。

图12 两组总生存期的meta分析森林图

3.10.PFS 纳入3项研究［33，35，44］，各研究间无统计异质性（P=0.96，I2=0%），故选用固定效应模型合并结果。结果显示，试验组PFS高于对照组（MD=30.15，95%CI29.47～30.83，P＜0.000 01），提示联合戈舍瑞林延长绝经前乳腺癌患者的PFS。见图13。

图13 两组无进展生存时间的meta分析森林图

3.11.不良反应 纳入11个研究［23-24，26，28，30，32-33，35，38，42，44］，各研究间存在明显统计异质性（P＜0.000 01，I2=78%），故选用随机效应模型合并结果。亚组结果显示，对比常规化疗，联合戈舍瑞林后不良反应发生率差异无统计学意义（OR=0.89，95%CI0.58～1.37，P=0.60）；对比内分泌治疗，联合戈舍瑞林后不良反应发生率差异有统计学意义（OR=0.25，95%CI0.07～0.88，P=0.03）。整体上，试验组不良反应发生率低于对照组（OR=0.48，95%CI0.25～0.90，P=0.02），提示联合戈舍瑞林可以降低绝经前乳腺癌患者的不良反应发生率。见图14。

图14 两组不良反应的meta分析森林图

4.发表偏倚

对有总有效率分析的8个研究［27-29，34，37-39，43］进行偏倚检测，显示研究分布在漏斗图两侧，但图形不完全对称，提示纳入研究存在发表偏倚的可能性，这可能与纳入的研究质量偏低、样本量偏少等有关。见图15。

图15 纳入总有效率的8个研究发表偏倚漏斗图

讨论

化疗引起卵巢功能受损是一个务实且具有临床重要性的话题，经常在绝经前乳腺癌患者的治疗过程中出现。现有指南虽然推荐将胚胎/卵母细胞冷冻保存、卵巢转位和卵巢组织移植作为保留生育能力的替代方法，但对部分患者造成极大的经济负担和时间成本［46-47］。此外，其中一些技术存在更年期提前的负面效应，包括骨质疏松、心血管风险增加、肿瘤复发等［48-50］。戈舍瑞林作为一种GnRHa，无论是在药物作用还是经济效益上，都有很大优势。本次研究通过meta分析戈舍瑞林治疗绝经前乳腺癌对卵巢的保护功能，为临床上戈舍瑞林的使用提供循证医学证据。

本研究共纳入28项研究，针对联合戈舍瑞林治疗绝经前乳腺癌的总有效率、bFSH、bAFC、E2、LH、POI、月经复潮、DFS、OS、PFS、不良反应进行评价，囊括了临床疗效、卵巢功能、生存时间以及不良反应等不同维度的指标。结果显示，联合戈舍瑞林组的总有效率明显高于对照组，说明戈舍瑞林治疗乳腺癌疗效确切。本文重点针对戈舍瑞林的卵巢功能保护作用进行分析，发现联合戈舍瑞林治疗后，bFSH降低，bAFC和LH升高，说明戈舍瑞林可以提高乳腺癌患者的卵巢储备功能及反应性。在E2方面，联合戈舍瑞林后并无差异，但无论联合用药还是单独用药，均可以降低E2水平，在一定程度上反映了戈舍瑞林对乳腺癌患者卵巢储备功能的保护作用。还分析了POI、月经复潮情况，结果发现戈舍瑞林可以有效降低乳腺癌患者POI发生率，并促进月经正常来潮。以上结果说明，戈舍瑞林在治疗乳腺癌患者时，可以有效保护卵巢功能。本研究还对DFS、OS及PFS进行了分析，结果显示，对比内分泌治疗或常规化疗，联合戈舍瑞林治疗后在远期生存时间（5年）上有明显优势。本次纳入的28篇文献中，有11篇分析了不良反应的发生率，戈舍瑞林可以有效降低不良反应的发生，即戈舍瑞林具有较好的安全性。值得注意的是，本次meta分析所纳入的研究使用戈舍瑞林剂量均为3.6 mg，尚未对戈舍瑞林其他剂量的应用进行分析（如10.8 mg）。另外，血清抗苗勒管激素（AMH）检测作为反映卵巢储备更好的标志物，由于本次纳入文献限制及区分亚组进行分析后，未能对AMH指标进行分析。

本研究仍存在一些不足之处：⑴所纳入28项研究均未采用盲法，这与纳入的患者特征有关，对结果并不会造成明显的偏倚风险；⑵本次meta分析结果中E2、POI、月经复潮、DFS及不良反应的异质性较高（I2≥50%），针对这些指标进行了亚组分析或敏感性分析后，其异质性仍未发生改变，结果具有稳定性，说明其异质性来源可能与研究质量等因素相关；⑶对于个别指标纳入的研究文献有限，仍需要更多高质量研究验证。

综上所述，戈舍瑞林治疗绝经前乳腺癌能有效地保护患者卵巢功能，提高患者生存时间，还具有较好的安全性。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献声明郝慧慧：酝酿和设计试验，实施研究，采集数据，分析/解释数据，起草文章，对文章的知识性内容作批评性审阅，统计分析，获取研究经费，行政、技术或材料支持，指导；李真真：酝酿和设计试验，实施研究，采集数据，分析/解释数据，对文章的知识性内容作批评性审阅，统计分析；丁传华：酝酿和设计试验，实施研究，对文章的知识性内容作批评性审阅，获取研究经费，行政、技术或材料支持，指导，支持性贡献；韩秀媛：酝酿和设计试验，实施研究，采集数据，对文章的知识性内容作批评性审阅，统计分析；郭锡春：酝酿和设计试验，实施研究，采集数据，分析/解释数据，起草文章，统计分析