原发性肝癌患者TACE预后不良的因素分析：基于PSM法

张国坤 张天佑 张景畅 李素新

郑州大学第一附属医院肝胆胰外科，郑州 450000

原发性肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是临床常见的恶性肿瘤，具有较高的发病率和病死率［1］。临床外科手术是治疗HCC的首选措施，但由于HCC早期无明显临床症状，多数患者发现时已失去最佳手术时机，对于不能手术切除的患者，肝动脉化疗栓塞术（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）是目前公认的首选保守治疗方式［2-3］。TACE可通过阻断肿瘤血供途径有效杀伤癌细胞，达到促进瘤体坏死的目的，但其远期疗效并不理想，预后不良的风险较高［4-5］。因此，及时评估影响患者预后的因素对指导临床治疗、改善患者预后具有重要意义。目前，临床已有较多研究探讨HCC患者TACE预后不良的影响因素［6-8］，但其仅简单纳入多种因素进行探讨，混杂变量较多，影响研究结果。倾向性评分匹配法（propensity score matching，PSM）可有效均衡组间基线资料，尽可能减少研究结果的偏倚，提高研究的准确性［9］。因此，本研究在PSM的基础上探讨HCC患者TACE预后不良的影响因素，以期指导临床干预措施。

资料与方法

1.一般资料

回顾性分析2017年1月至2020年1月郑州大学第一附属医院收治的496例HCC患者的临床资料。纳入标准：⑴临床确诊为HCC患者［10］；⑵患者均具有介入栓塞指征，且行TACE治疗；⑶患者生存期＞3个月；⑷年龄＞18岁；⑸临床资料完整。排除标准：⑴合并心肺等其他重要脏器严重功能不全；⑵全身性感染性疾病；⑶合并其他恶性肿瘤；⑷内分泌系统疾病患者；⑸合并脑血管疾病患者；⑹精神疾病患者；⑺栓塞术前接受放疗、手术等相关治疗；⑻血液系统疾病患者。

本研究经郑州大学第一附属医院医学伦理委员会审核批准（202304-002）。患者或家属均知情同意且签署知情同意书。

2.方法

2.1.资料收集 收集患者临床资料，包括性别、年龄、体质量指数（body mass index，BMI）、吸烟史、饮酒史、高血压史、糖尿病史、肿瘤数目、肿瘤分布情况、肿瘤长径、肿瘤淋巴结转移（tumor node metastasis，TNM）分期、肝功能（Child-Pugh）分级、门静脉癌栓、肝硬化、远处转移、动静脉瘘、TACE治疗次数、碘油沉积分型、中性粒细胞与淋巴细胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）、血小板与淋巴细胞比值（platelet to lymphocyte ratio，PLR）、丙氨酸氨基转移酶（alanine transaminase，ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（aspartate aminotransferase，AST）、γ-谷氨酰转肽酶（gamma-glutamyltransferase，GGT）、甲胎蛋白（alpha fetoprotein，AFP）等。

2.2.预后不良判定及分组 于患者出院后1个月开始随访，首次随访采用复诊形式，之后每3个月随访1次，采用电话、病历资料或门诊等形式随访，记录患者生存情况，终点事件定义为因HCC导致的死亡事件或随访截止日期，本研究末次随访时间为2023年1月，将随访期间患者存活定义为预后良好组（82例），患者死亡定义为预后不良组（414例）。

2.3.PMS ⑴应用SPSS 23.0软件建立方程：输入496例HCC患者的所有协变量赋值数据，包括性别（女=0，男=1）、年龄（实测值）、BMI（实测值）、吸烟史（否=0，是=1）、饮酒史（否=0，是=1）、糖尿病史（否=0，是=1）、高血压史（否=0，是=1）、肿瘤分布情况（左叶=0，右叶=1，左右叶=2），运用logistic回归分析后得到回归系数和优势比，得出回归方程的P值即为倾向值。⑵卡钳匹配：卡钳值设为0.1，按1∶1比例对82例预后良好患者和414例预后不良患者进行卡钳匹配。将预后良好组患者随机排序，选择第1位患者，同时在预后不良组中查询倾向值差别在卡钳范围±0.1的患者，若找到患者，则匹配成功；若找不到，则舍弃该患者，继续对预后良好组第2位患者进行匹配，直至所有预后良好组患者匹配完毕。

3.统计学方法

采用SPSS 23.0软件进行数据处理。计量资料行正态性检验，符合正态分布的计量资料以（）表示，比较采用独立样本t检验；计数资料以例（%）表示，采用χ2检验；采用多因素COX回归分析HCC患者TACE预后不良的影响因素。P＜0.05为差异有统计学意义。

结果

1.预后良好组和预后不良组患者匹配前后基线资料比较

匹配前，预后良好组和预后不良组患者性别、BMI、吸烟史、糖尿病史、高血压史、肿瘤分布情况比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）；两组年龄、饮酒史比较，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。将预后良好组作为基准组以1∶1比例进行PSM，经倾向性评分后，共有78对患者匹配成功。匹配后，预后良好组和预后不良组患者性别、年龄、BMI、吸烟史、饮酒史、糖尿病史、高血压史、肿瘤分布情况比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）。见表1。

表1 预后良好组和预后不良组原发性肝癌患者匹配前后基线资料比较

2.匹配后预后不良组和预后良好组HCC患者单因素分析

匹配后，预后不良组和预后良好组肝硬化、TACE治疗次数、NLR、PLR、ALT、AST比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）；预后不良组TNM分期为Ⅲa期、Child-Pugh分级为B级、肿瘤长径＞5 cm、多发肿瘤、门静脉癌栓、远处转移、动静脉瘘、碘油沉积为Ⅲ+Ⅳ分型、GGT＞50 U/L、AFP＞400 µg/L占比高于预后良好组（P＜0.05）。见表2。

3.HCC患者TACE预后不良的多因素分析

将156例HCC患者TACE预后情况及时间作为因变量（预后良好=0，预后不良=1），将表2中P＜0.05的项目记为自变量并进行赋值：TNM分期（Ⅱ期=0，Ⅲa期=1）、Child-Pugh分级（A级=0，B级=1）、肿瘤长径（≤5 cm=0，＞5 cm=1）、肿瘤数目（单发=0，多发=1）、门静脉癌栓（否=0，是=1）、远处转移（否=0，是=1）、动静脉瘘（否=0，是=1）、碘油沉积分型（Ⅰ+Ⅱ型=0，Ⅲ+Ⅳ型=1）、GGT（≤50 U/L=0，＞50 U/L=1）、AFP（≤400 µg/L=0，＞400 µg/L=1），进行多因素COX回归分析，结果显示TNM分期为Ⅲa期、Child-Pugh分级为B级、肿瘤长径＞5 cm、门静脉癌栓、远处转移、动静脉瘘、碘油沉积为Ⅲ+Ⅳ分型、GGT＞50 U/L、AFP＞400 µg/L均是影响HCC患者TACE预后不良的危险因素（均P＜0.05）。见表3。

表3 156例原发性肝癌患者肝动脉化疗栓塞术预后不良的多因素分析

讨论

HCC患者由于自身机体代偿功能导致起病隐匿。据报道，仅10%～20%的肝癌患者接受手术治疗，HCC患者多以保守治疗为主［11］。TACE治疗已成为临床不可行切除术患者的首选治疗方案，其可将化疗药物通过介入手段直接注射至病灶供血动脉处促进癌细胞凋亡，可获得较好的治疗效果，但部分患者预后不佳［12-13］。因此，临床需寻求影响HCC患者TACE预后不良的相关指标，以指导临床治疗，延长患者生存期。

PSM可将人口学资料中组间差异有统计学意义的因素作为匹配变量，根据结局变量与匹配变量的关系计算倾向性评分，为每个病例匹配1个倾向性评分相同或相近的对照组个体，使组间混杂因素分布均衡［14-15］。贺子强等［16］对住院手术患者应用PSM后可有效均衡年龄、性别等协变量，提高了干预变量与结局事件的关系效应。本研究应用PSM选择与预后良好组患者在临床资料上基本匹配的预后不良组患者进行研究，以此提高组间临床资料的可比性，减少混杂因素对结果的影响。

经PSM后，COX回归分析结果显示，TNM分期为Ⅲa期、Child-Pugh分级为B级、肿瘤长径＞5 cm、门静脉癌栓、远处转移、动静脉瘘、碘油沉积为Ⅲ+Ⅳ分型、GGT＞50 U/L、AFP＞400 µg/L均是影响HCC患者TACE预后不良的危险因素（均P＜0.05）。既往文献报道，肿瘤分期高是HCC患者TACE预后不良的危险因素［17］，本研究与该文献相符。TNM分期越高，表明患者癌症恶性程度越高，病情越严重，降低了TACE疗效，从而造成预后不良。Child-Pugh分级是对患者肝脏储备功能进行评估的分级标准，评分越高表明肝功能受损越严重。Child-Pugh分级为B级的HCC患者病情危重程度高，自身代偿能力较低，导致TACE综合疗效较差［18］，影响患者预后。肿瘤大小可反映肿瘤生长速度，当患者肿瘤长径＞5 cm时，可能造成TACE治疗不能完全清除，术后部分残留于体内的肿瘤组织可能会发生浸润或转移，加重病情，影响治疗效果［19］，降低患者生存率。门静脉是肝脏重要的入肝血流血管，门静脉癌栓形成后极易发生肝内扩散以及肝外转移，当癌栓增大阻塞门静脉时，可导致门静脉高压，进一步损害肝功能，引起肝细胞功能衰竭，影响血液回流［20］，致使预后不良。HCC患者合并远处转移表明肿瘤细胞已遍布全身，TACE治疗难以完全消灭癌细胞，且转移性癌细胞在增殖过程中会损伤正常肝细胞，引起肝功能下降，从而影响患者预后。既往文献报道，动静脉瘘在HCC患者中的发生率为28.8%～63.2%［21］。患者伴动静脉瘘可影响肝功能，减少肝组织的有效灌注，导致肝细胞萎缩、缺血，从而加重肝脏功能的损害。此外，HCC患者伴动静脉瘘还会造成大量腹腔积液、上消化道大出血以及肝性脑病等多种并发症，进一步引起预后不良。TACE化疗效果取决于碘油沉积分型，碘油滞留时间越长，分布范围越广，肿瘤坏死范围越大，治疗效果越好，其中碘油沉积充满肿瘤组织的患者生存率越高［22］。碘油沉积为Ⅲ、Ⅳ分型分别表示患者碘油沉积不良以及碘油沉积极少或无碘油沉积，造成TACE介入治疗难以杀灭肿瘤细胞，导致患者预后不良。血清GGT在肝脏内主要存在于肝细胞以及肝内胆管上皮细胞，是用于检测肝脏疾病的重要指标，其水平＞50 U/L则提示病情进展较快，机体血管侵犯严重，预后较差。赵灵利等［23］研究报道，血清GGT是HCC患者TACE预后不良的危险因素，本研究与该文献报道相符。血清AFP是由肝脏实质细胞合成的糖蛋白，可有效反映肿瘤内在的负荷和活性大小。当肝细胞发生癌变时，AFP蛋白功能恢复，且随着病情加重AFP表达增加，AFP通过激活P13K/AKT信号通路促进癌细胞增殖，提高肿瘤恶化程度［24］，导致治疗效果较差，影响预后。另外，较高水平的AFP与高肿瘤负荷、血管侵犯以及严重肝硬化相关，以致带来较差的预后［25］。

综上所述，通过PSM均衡协变量，TNM分期为Ⅲa期、Child-Pugh分级为B级、肿瘤长径＞5 cm、门静脉癌栓、远处转移、动静脉瘘、碘油沉积为Ⅲ+Ⅳ分型、GGT＞50 U/L、AFP＞400 µg/L均是影响HCC患者TACE预后不良的危险因素。临床应早期识别HCC患者TACE预后不良的相关指标，从而制定针对性的干预措施，改善患者预后。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献声明张国坤：酝酿和设计试验，实施研究，采集数据，分析/解释数据，起草文章，统计分析；张天佑：采集数据，分析/解释数据，对文章的知识性内容作批评性审阅；张景畅、李素新：采集数据，统计分析