非奈利酮与SGLT2抑制剂对2型糖尿病和/或慢性肾脏病患者心血管事件的影响

王霞 张凌云 宋守君 许宏鑫

1滨州医学院第二临床医学院，烟台 264000；2滨州医学院烟台附属医院全科，烟台 264000

2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）是一种复杂的代谢紊乱性疾病，在世界范围内发病率逐渐增加，预计到2045年，20～79岁人群的全球糖尿病患病率为12.2%（7.832亿人）［1-2］。心血管疾病是糖尿病患者死亡的主要危险因素，而慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）可进一步增加心血管疾病的风险［3-4］。

钠-葡萄糖共转运蛋白-2（sodium-glucose cotransporter-2，SGLT2）抑制剂是一类新型口服降糖药，除降糖外，也具有改善心脏重塑、保护肾功能、调节免疫和控制危险因素的作用［5］。2022年，AHA/ACC/HFSA心力衰竭管理指南建议，对于T2DM患者，无论是已确诊的心血管疾病患者还是心血管风险较高的患者，SGLT2抑制剂都可预防因心力衰竭住院［6］。非奈利酮是美国食品药品监督管理局批准的首个非甾体选择性的盐皮质激素受体拮抗剂（mineralocorticoid receptor antagonist，MRA），用于减少糖尿病肾病患者的肾脏和心脏损伤［7］。研究表明，非奈利酮可减少T2DM和CKD患者心血管事件的发生［8］。笔者查阅文献发现，虽然SGLT2抑制剂和非奈利酮均已证实在预防T2DM和/或CKD患者心血管事件中获益，但是将二者在T2DM和/或CKD患者心血管事件方面进行直接比较的研究尚欠缺。笔者综合现有研究进行了网状荟萃分析（network meta-analysis，NMA），评估非奈利酮和SGLT2抑制剂对T2DM和/或CKD患者心血管事件的影响，为临床用药提供循证依据。

资料与方法

1.检索策略

检索PubMed、Cochrane Library、Web of Science和Embase数据库，时间跨度为建库至2023年07月03日。为保证检索的全面性，文献检索采用主题词与自由词相结合的方法。预先设定的主题词为“finerenone”“sodium-glucose transporter 2 inhibitors”“diabetes mellitus， type 2”“renal insufficiency， chronic”“randomized controlled trials”，检索文献限于英文。

2.文献纳入排除标准

纳入标准：⑴患有T2DM和/或CKD的成年患者（≥18岁）；CKD的定义是肾脏损伤或肾小球滤过率下降持续＞3个月［9］。⑵随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）；⑶试验组为非奈利酮或SGLT2抑制剂，对照组为安慰剂。⑷包括以下结局事件。主要结局是心血管事件的复合，包括以下两个以上事件的组合，如心血管原因死亡、非致死性心肌梗死、非致死性中风和心力衰竭住院（hospitalization for heart failure，HHF）。次要结局是个体心血管事件、全因死亡。安全性结局包括不良事件（adverse events，AE）、严重不良事件（serious adverse events，SAE）、高钾血症和急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）。不良事件包括癌症、截肢、骨折、鼻咽炎、高血压、贫血、外周水肿、腹泻、上呼吸道感染、尿路感染、背痛、低血糖、头晕、关节痛、支气管炎、便秘、肺炎。严重不良事件包括导致死亡、危及生命、引起住院（或住院时间延长）、造成持续的或临床上显著的残疾或丧失工作能力，或被调查人员判断为严重的医疗事件。

排除标准：⑴数据不全或不能获得原文；⑵非T2DM和/或CKD患者；⑶综述、评论、专家共识、指南、meta分析等。

3.数据提取和质量评价

使用Cochrane偏倚风险评估工具RoB 2.0分析纳入的RCT的偏倚来源［10］。从以下6个方面进行评估：随机化过程产生的偏倚、偏离预期干预措施的偏倚、结局数据缺失导致的偏倚、结果测量的偏倚、选择性报道结果的偏倚、整体偏倚。

4.统计分析

基于频率模型，使用STATA 17.0软件进行NMA。根据文献的纳入和排除标准，只纳入了比较非奈利酮或SGLT2抑制剂与安慰剂的RCT，干预之间为间接比较，不存在闭环。对纳入研究数据进行处理：⑴运用“network setup（）”函数对数据进行参数设置；⑵运用“network plot（）”函数绘制网络证据图，若存在闭环结构进行不一致性检验，不存在闭环则进行一致性检验；⑶运用“SUCRA prob，lab（）”函数对各干预措施进行累积概率排序，并绘制排序图；⑷运用“intervalplot，null（1） lab（）”函数对干预措施进行两两比较，绘制网状森林图；⑸运用“netleague，lab（）sort（）”函数对各干预措施间疗效进行评估，绘制联赛表。采用风险比（risk ratio，RR）和95%置信区间（confidence interval，CI）评价治疗效果。对于本研究中包含的二分类变量，与降低RR相关的治疗被认为是有益的。

结果

1.文献检索和纳入研究

共检索了646篇文章，共有235篇重复的文章被删除，经标题、摘要和评估全文后，7篇RCT被纳入本研究（图1）。在所有纳入的研究中，有6个综合RCT和1个RCT亚组（来自EMPA-REG OUTCOME）。在EMPA-REG OUTCOME研究中，该项目的随机化方案根据基线时不同临床表型进行分层，我们纳入了尿白蛋白与肌酐比值＞300 mg/g，伴有明显蛋白尿的数据。这项研究的亚组数据被认为是符合随机化的，因此仍被纳入本篇NMA。

图1 文献检索流程图

在7项研究中，有2项研究比较了非奈利酮［11-12］与安慰剂，共涉及13 026例T2DM和/或CKD患者；5项研究比较了SGLT2抑制剂（恩格列净［13］、卡格列净［14］、达格列净［15］和索格列净［16-17］）与安慰剂，共涉及27 156例T2DM和/或CKD患者。纳入研究的特征见表1。

表1 纳入文献特征

2.质量评价和发表偏倚

在纳入的RCT中，在随机化过程产生的偏倚、偏离预期干预措施的偏倚、结果测量的偏倚、选择性报告结果的偏倚、整体偏倚方面均有不确定偏倚风险，具体纳入研究的质量评价见图2。本篇NMA纳入文献量较少，仅对主要结局（心血管复合事件）进行发表偏倚评估，用漏斗图表示，研究几乎对称分布在中线两侧，无发表偏倚。

图2 纳入文献偏倚风险图

3.结局事件

3.1.心血管复合事件 ⑴网络证据：5个研究报告了心血管复合事件，图中干预措施的样本量决定了点的大小，干预措施的RCT的数量决定了线的厚度，不存在闭环，见图3A。⑵NMA：对5个RCT的不同干预措施进行比较，选择随机效应模型进行meta分析，见图4A。与安慰剂相比，索格列净（RR=0.73，95%CI0.65～0.81）、卡格列净（RR=0.76，95%CI0.65～0.88）、非奈利酮（RR=0.88，95%CI0.78～0.99）均可降低心血管复合事件的风险。与非奈利酮相比，索格列净（RR=0.83，95%CI0.70～0.97）与较低的风险相关，见图5A。非奈利酮与SGLT2抑制剂降低心血管复合事件的累计曲线下的概率面积（surface under the cumulative ranking area，SUCRA）排序为索格列净（81.4%）＞卡格列净（69.5%）＞恩格列净（66.4%）＞非奈利酮（31.4%）。⑶亚组分析：①为了明确T2DM合并或不合并CKD对结果的影响，我们分为2个亚组进一步分析。在T2DM合并CKD患者中，索格列净（RR=0.68，95%CI0.58～0.80）改善心血管复合事件最明显。在T2DM不合并CKD患者中，索格列净（RR=0.76，95%CI0.67～0.85）改善心血管复合事件的效果仍为最优。因此，不论T2DM患者是否合并CKD，索格列净均为心血管复合事件的最优方案。②为了探究已有的心血管疾病对结果的影响，我们将T2DM合并/不合并心血管疾病患者进行分组，结果显示，对于T2DM合并心血管疾病的患者来说，索格列净（RR=0.73，95%CI0.65～0.81）在减少心血管复合事件方面具有显著效果。当T2DM不合并心血管疾病时，卡格列净和非奈利酮均能有效降低心血管复合事件的风险，二者间差异无统计学意义（P＞0.05）。

图3 网络证据图。A：心血管复合事件；B：心血管死亡；C：心力衰竭住院：D：全因死亡

图4 森林图。A：心血管复合事件；B：心血管死亡；C：心力衰竭住院；D：全因死亡

图5 联赛表。A：心血管复合事件；B：心血管死亡；C：心力衰竭住院：D全因死亡；E：不良事件：F：严重不良事件；G：高钾血症；H：急性肾损害

3.2.心血管死亡 ⑴网络证据：7个研究均报道了心血管死亡事件，研究之间为直接比较，不存在闭环，如图3B。⑵NMA：对7个RCT的不同干预措施进行比较，选择随机效应模型进行meta分析，见图4B。和安慰剂相比，恩格列净（RR=0.60，95%CI0.39～0.91）可显著降低心血管死亡事件发生的风险，卡格列净、达格列净、非奈利酮、索格列净在降低心血管死亡风险方面差异无统计学意义，见图5B。非奈利酮和SGLT2抑制剂降低心血管死亡的SUCRA排序为恩格列净（92.7%）＞卡格列净（66.1%）＞达格列净（53.8%）＞索格列净（36.6%）＞非奈利酮（42.9%）。

3.3.HHF ⑴网络证据：3个研究涉及了HHF，网络证据图不存在闭环，如图3C。⑵NMA：对3个RCT的不同干预措施进行直接比较，选择随机效应模型进行meta分析，见图4C。与安慰剂相比，卡格列净（RR=0.63，95%CI0.47～0.84）、非奈利酮（RR=0.79，95%CI0.66～0.95）均可以降低HHF的风险，二者间差异无统计学意义（P＞0.05），见图5C。非奈利酮和SGLT2抑制剂降低HHF的SUCRA排序为卡格列净（83.5%）＞恩格列净（67.6%）＞非奈利酮（46.2%）。

同时，英国有一个著名而古老的法谚：“没有犯罪意图的行为不能构成犯罪”。依据该法谚，精神病人没有独立意识，他们也不会有谋杀的故意，他们属于无刑事能力人。这类人在法律上是不能被审判的。所以，在英国的刑事案件中，精神状态经常是被告方最为关注的抗辩理由。

3.4.全因死亡 ⑴网络证据：5个研究提及了全因死亡事件，研究之间为直接比较，不存在闭环，如图3D。⑵NMA：对5个RCT的不同干预措施进行直接比较，选择随机效应模型进行meta分析，见图4D。与安慰剂相比，达格列净（RR=0.69，95%CI0.54～0.89）可以降低全因死亡的风险。与非奈利酮相比，达格列净降低全因死亡事件发生差异无统计学意义（P＞0.05），见图5D。非奈利酮和SGLT2抑制剂降低全因死亡的SUCRA排序为达格列净（90.9%）＞恩格列净（68.0%）＞卡格列净（61.9%）＞非奈利酮（45.6%）＞索格列净（23.7%）。

3.5.安全性结局 与安慰剂相比，卡格列净（RR=0.96，95%CI0.93～0.98）在改善AE发生方面有积极作用。非奈利酮和卡格列净在改善AE发生方面差异无统计学意义（RR=0.96，95%CI0.93～0.99），见图5E。与安慰剂相比，卡格列净（RR=0.91，95%CI0.84～0.99）和非奈利酮（RR=0.94，95%CI0.90～0.99）与较低的SAE风险相关，二者之间差异无统计学意义（（P＞0.05）），见图5F。与非奈利酮相比，卡格列净（RR=0.41，95%CI0.32～0.52）的高钾血症发生率更低，见图5G。与安慰剂相比，卡格列净、非奈利酮无显著AKI风险，见图5H。

讨论

本篇NMA基于7项RCT，其中包括33 206例患者，评估非奈利酮和SGLT2抑制剂减少T2DM和/或CKD患者心血管事件的有效性和安全性。SGLT2抑制剂包含了卡格列净、恩格列净、达格列净、索格列净（双重SGLT抑制剂）。

结果显示，索格列净是降低T2DM和/或CKD患者心血管复合事件发生的最优方案。在心血管死亡方面，恩格列净效果最佳。卡格列净改善HHF发生的疗效最好。达格列净可以降低全因死亡的风险最优。非奈利酮和索格列净、恩格列净、卡格列净、达格列净在AE、SAE、AKI的安全性方面差异均无统计学意义（均P＞0.05）。与SGLT2抑制剂相比，非奈利酮高钾血症发生率较高。

多项研究表明，SGLT2抑制剂可以降低T2DM和CKD患者心血管复合事件的发生率［18-20］。SGLT2抑制剂可以抑制肾脏葡萄糖重吸收、早期利钠，进而降低血容量、改善血流动力学、改善血管功能、降低血压，从而改善T2DM患者的心血管预后［21-22］。研究表明，无论T2DM患者是否具有心血管疾病病史，SGLT2抑制剂治疗均可降低HHF和肾脏病进展的风险［23］。

索格列净，也被称为LX4211，可抑制SGLT1和SGLT2。在人类中，SGLT2的选择性比SGLT1高20倍，其IC50（引起最大抑制一半的浓度）分别为0.001 8 µM和0.036 0 µM［24］。索格列净抑制SGLT2的有效性与选择性与达格列净和卡格列净相似，但其SGLT1抑制作用却为后者的10倍［25］。虽然SGLT2几乎完全局限于肾脏，但SGLT1在肠道、心脏、骨骼肌中均有表达［26］。本研究发现，索格列净对T2DM和/或CKD患者的心血管复合事件改善最显著，考虑与索格列净SGLT1/SGLT2双重抑制有关。其具体机制还需更多的大型RCT研究进一步深入探究。

卡格列净可以有效缓解糖尿病心肌病小鼠心脏功能的损伤，包括缓解心肌纤维断裂、炎症，减少胶原纤维沉积和线粒体结构紊乱，还可降低线粒体膜电位［27］。作为美国食品药品监督管理局批准的第一个SGLT2抑制剂，据报道，与其他SGLT2抑制剂相比，卡格列净在预防HHF方面最有效［18，28］。

对于减少心血管死亡，恩格列净是最优方案；恩格列净通过抑制转化生长因子β/Smad途径和激活Nrf2/ARE信号传导来抑制氧化应激和纤维化，减少心脏损害［29］。药理学方面，SGLT2抑制剂这类药物有相同的母核，但侧链取代基存在差异。因此，SGLT2抑制剂在心血管方面的不同影响可能与其结构差异相关。

与之前荟萃分析结果一致，SGLT2抑制剂可以降低全因死亡的发生风险［30-31］，其中达格列净为最优方案。研究表明，达格列净治疗12周可显著改善患者心血管症状和运动功能，并且在慢性心力衰竭患者中耐受性良好［32］。

非奈利酮可以抑制心脏、肾脏和脉管系统中的炎症和纤维化［8］。FIDELIO-DKD试验研究结果发现，在T2DM和晚期CKD患者中，与安慰剂相比，非奈利酮在心血管方面的益处在应用早期（最早1个月）就可以展现［33］。非奈利酮的心血管益处主要是可以减少HHF［34-35］。无论既往是否有心力衰竭病史，非奈利酮均可减少T2DM和CKD患者新发心力衰竭并改善其他心力衰竭结局［36］。在机制方面，巨噬细胞在面对促炎刺激时，盐皮质激素受体通过c-Jun氨基末端激酶和原癌基因c-FOS磷酸化发出信号［37］。MRA通过强大的抗炎和抗纤维化功能来保护心肾功能［38］。非奈利酮是第3代高选择性非甾体类MRA，它显著降低了心血管并发症的风险。高钾血症在MRA治疗后很常见［39］，由于其更高的选择性和特异性，它比第1代和第2代MRA更安全、有效［40］。

综上所述，相较于非奈利酮，SGLT2抑制剂在减少心血管疾病风险方面的表现更为优越。其中索格列净减少心血管复合事件的发生最有效，恩格列净为减少心血管死亡的最优方案，卡格列净减少HHF作用最显著，达格列净可以降低全因死亡的风险。

本篇NMA仍有一些局限性：⑴共纳入7项RCT，样本量仍然有限；⑵纳入了T2DM、CKD和前两种合并的患者，这可能导致研究间的异质性，对整体结果有一定影响；⑶一些纳入的研究是RCT的亚组分析，有一些患者可能没有完全随机化，对结果有一定影响。因此，在未来需进一步开展多中心、大样本RCT以补充验证本研究结论。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献声明王霞：酝酿和设计试验，实施研究，采集数据，分析/解释数据，起草文章，获取研究经费；张凌云：实施研究，采集数据，分析/解释数据，对文章的知识性内容作批评性审阅，统计分析，指导，支持性贡献；宋守君：实施研究，采集数据，分析/解释数据，对文章的知识性内容作批评性审阅，统计分析，指导；许宏鑫：统计分析