罕见重度肥胖少女子宫内膜不典型增生1例并文献复习

尚丹丹 李丽 曹璋 张丽丽 周超

1滨州医学院附属医院妇产科，滨州 256603；2滨州医学院附属医院病理科，滨州 256603

子宫内膜不典型增生（endometrial atypical hyperplasia，EAH）是女性常见子宫内膜疾病，多见于围绝经期及绝经后女性，但随着生活方式的改变，发病率呈年轻化趋势［1］。EAH主要表现为阴道不规则出血、经期延长、经量增多及阴道异常分泌物（黄色水样或浆液血性白带），少部分患者可出现疼痛，子宫大小一般正常［2］。EAH是子宫内膜癌（endometrial carcinoma，EC）的癌前病变，早期EC患者若积极配合治疗5年生存率可高达95%，若进展到晚期，5年生存率仅为14%［3］。2022年9月28日，滨州医学院附属医院收治1例16岁EAH患者，现将该患者病例资料报道如下并行文献复习。

临床资料

1.基本情况及检查

患者，女，16岁。因“阴道大量流血4 d”入院。平素月经不规律，周期30～60 d，经期7 d，经量时多时少，未系统诊治。本次月经来潮，量多，色鲜红，伴大量血凝块，无烂肉样组织，伴头痛、头晕，不能耐受，遂于滨州医学院附属医院急诊就诊，行头颅CT平扫检查，未见明显异常，后收入妇科病房。婚育史：未婚未育，否认性生活史。家族史：独生女，父母非近亲结婚，均体健，无家族遗传史。

入院查体：体温37.4 ℃，心率96次/min，呼吸：23次/min，血压128/62 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），身高165 cm，体质量168.5 kg，体质量指数（BMI）61.89 kg/m2，轮椅入室，表情淡漠，查体欠合作。实验室检查：血红蛋白39 g/L，血小板计数54×109/L。妇科彩超提示子宫内膜厚约2.3 cm。

初步诊断：1.异常子宫出血；2.子宫内膜增厚；3.重度贫血；4.血小板减少症；5.重度肥胖。

2.诊疗经过

患者入院后完善相关辅助检查：心脏彩超提示左心增大；胸部CT提示双肺纤维灶，左肺结节灶，考虑增殖灶，双肺胸膜局限性增厚；腹部CT提示子宫密度欠均匀，盆腔钙化灶。检验结果：空腹胰岛素64.27 mIU/L，总蛋白61.8 g/L，白蛋白37 g/L，丙氨酸氨基转移酶56.60 U/L，尿酸495.6 µmol/L，钾3.38 mmol/L，钠129.13 mmol/L，钙2.17 mmol/L，血糖5.26 mmol/L，促卵泡生成素2.78 IU/L，促黄体生成素4.88 IU/L，雌二醇153 pmol/L，垂体泌乳素332 mIU/L，孕酮1.03 nmol/L，睾酮1.71 nmol/L，皮质醇409.00 nmol/L，血β-HCG阴性，余未见明显异常。患者存在失血性贫血，给予静脉输注去白细胞悬浮红细胞纠正贫血，并给予卡络磺钠、云南白药、咖啡酸片对症止血治疗。考虑患者肥胖，暂未给予雌孕激素，拟待贫血纠正后，给予雌孕激素药物调整月经治疗。考虑患者合并血液、内分泌等系统疾病，请相关科室会诊提示不排除免疫性血小板减少性紫癜合并失血性贫血和Prader-Willi综合征，完善免疫九项、抗核抗体、抗心磷脂抗体均未见明显异常，建议完善骨髓穿刺术及相关染色体及基因检查，但因患者重度肥胖无法行骨髓穿刺术且家属拒绝行染色体及基因检查，故继续原治疗方案对症治疗。

入院第3天复查血常规：血红蛋白60 g/L，血小板计数41×109/L。入院第4天给予肌注黄体酮40 mg qd，口服戊酸雌二醇片2 mg q6h。第5天复查血常规：血红蛋白71 g/L，血小板计数60×109/L，复查彩超提示子宫内膜厚约2.0 cm，回声不均匀。治疗过程中患者阴道流血逐渐减少。雌孕激素用药第10天血止，停止雌孕激素用药。停药第4天开始出现少量阴道流血，并逐渐增多，到停药第7天，阴道流血量大于正常月经量，伴头痛，复查颅脑CT未见明显异常，复查血常规：血红蛋白59g/L，血小板计数34×109/L，血小板较前明显下降，再次请血液内科会诊后遵会诊意见给予地塞米松40 mg/d静脉输注4 d，重组人血小板生成素30 000 IU/d皮下注射4 d，继续给予输注去白细胞悬浮红细胞、去白细胞单采血小板对症治疗，阴道流血逐渐减少。患者在院期间分别于第1天4 U、第2天2.5 U、第3天3 U、第5天3 U、第8天3 U、第9天4 U、第20天1 U、第22天2 U给予静脉输注去白细胞悬浮红细胞共22.5 U；分别于第6天、第22天、第23天行静脉输注去白细胞单采血小板1个单位治疗量纠正贫血及提升血小板治疗。

经过一系列的止血、纠正贫血及调整月经治疗后，患者病情稳定，阴道流血量较前减少，复查血常规：血红蛋白66 g/L，血小板计数40×109/L；彩超提示子宫内膜厚约2.0 cm。考虑患者病情稳定，复查彩超提示内膜仍较厚，经充分沟通取得患者及家属同意并签署手术知情同意书，排除手术禁忌后于2022年10月20日在静脉麻醉下行宫腔镜下子宫内膜病损电切术，术中见：宫颈管内杂乱息肉样赘生物，蒂部位于宫颈管内口及宫腔，子宫内膜海草样杂乱增厚，宫颈管松弛、膨宫不满意，子宫腔轮廓显示不清、双侧输卵管开口不可见，切除杂乱增厚内膜组织，送常规病理。术后复查血常规：血红蛋白73 g/L，血小板计数61×109/L。术后病理：（宫腔）送检内膜组织内膜腺体结构排列紊乱，腺体上皮异性增生呈复层，部分区腺体鳞化，结合临床，符合EAH（图1）。

图1 患者，女，16岁，术后病理：（宫腔）送检内膜组织内膜腺体结构排列紊乱，腺体上皮异性增生呈复层，部分区腺体鳞化，结合临床，符合子宫内膜不典型增生。A：HE染色 10×20；B：HE染色 10×10

术后诊断：1.EAH；2.异常子宫出血；3.中度贫血；4.血小板减少症；5.重度肥胖；6.Prader-Willi综合征待排；7.免疫性血小板减少性紫癜待排；8.胰岛素抵抗；9.高尿酸血症。术后给予抗感染、纠正贫血、提升血小板等对症治疗。将上述病情告知患者及家属，要求自动出院并于上级医院就诊。患者出院后于山东大学齐鲁医院就诊，给予雌孕激素（具体不详）口服治疗3个月后停药，停药后月经不规律，周期60～90 d，经期5～7 d，电话随访1年，患者月经至今仍不规律，余未见明显不适，未能维持减重，未定期门诊复查。

讨论

EAH为常见的子宫内膜疾病，是EC的癌前病变，但此病多见于围绝经期及绝经后的中老年妇女，青少年女性属罕见。

1.高危因素

本例患者典型特征为重度肥胖合并胰岛素抵抗。有学者研究发现，肥胖与EC的发生发展相关，高达81%的EC患者合并肥胖，BMI值越大即EC的患病风险越高，且超重者和肥胖者的EC患病风险分别是正常人群的2.45倍和3.50倍［4］。另有学者认为，肥胖患者机体内往往存在糖脂代谢异常，即易合并高血糖、脂代谢紊乱、胰岛素抵抗以及高胰岛素血症［5］。李冬冬等［6］研究发现，合并肥胖的患者往往在年轻时便被诊断出EAH甚至EC，但该研究认为肥胖并不是EC远期预后的影响因素。然而，青春期肥胖女性在绝经后发生EC的风险是非肥胖女性的1.56倍［7］。所以有计划降低体质量或维持健康的体质量能明显降低EAH及EC的发病风险并改善患者预后［8］。本例患者属重度肥胖，入院后制定营养减重方案，并指导其健康饮食，在院期间体质量减轻约10 kg，但出院后随访1年期间未能维持减重。

2.诊断方式

分段诊刮是诊断EAH及EC最常用的取样方法，但其为盲视手术，且早期病灶范围小而局限，存在约25%的盲区，所以有取样失败的可能［9］。另有文献报道，通过宫腔镜检查诊断子宫内膜病变病理类型的符合率较高，尤其是通过宫腔镜检出黏膜下子宫肌瘤以及子宫内膜息肉的准确率最高，同时可以通过宫腔内可视化联合病理结果有效地排除EC，特异度极高，但是宫腔镜在EAH的诊断中符合率较低，所以该研究学者认为宫腔镜检查术存在一定的漏诊率［10］。子宫内膜病变的宫腔镜切除可能会导致子宫内黏连，从而恶化因肥胖、多囊卵巢综合征或慢性无排卵等产科结局不佳患者的生育能力。宫腔黏连是子宫内膜创伤的结果，可能在子宫的相对壁产生宫腔黏连带，是宫腔镜手术的主要长期并发症［11］。考虑该患者年轻未孕且无性生活史，充分取得患者及家属知情同意后才实施手术。在临床工作中，宫腔镜检查能够直观观察宫腔内膜及完整获取可疑标本，在联合病理组织镜下观察方式下提高了诊断的准确性。

3.治疗方式

目前，对于年轻EAH及Ⅰa1期EC患者实施手术治疗会使患者失去生育机会，若保留生育能力，往往选择孕激素疗法［12］。临床上常用的有醋酸甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮和左炔诺孕酮宫内缓释系统，研究学者普遍认为保守治疗方式往往适用于具有强烈生育意愿的早期EC患者，治疗人群较为局限［13］。Shikeli等［14］研究发现，BMI≥30 kg/m2的肥胖EC患者在保守治疗完全缓解后的复发率更高。李雪茹等［15］研究同样发现肥胖是保留生育功能治疗的EC患者完全缓解的独立危险因素，BMI＜28 kg/m2保留生育功能治疗的EC患者更易达到完全缓解与妊娠，但并未发现肥胖对其复发的影响。因此，有生育需求的EAH及EC患者在保留生育功能治疗的同时应重视体质量管理，制定个体化体质量管理方案并注意减重维持。

4.病例总结

本例患者年仅16岁且BMI数值高达61.89 kg/m2，以阴道不规则流血直至大出血为首发症状就诊，查阅大量文献并未见如此低龄且合并重度肥胖EAH的病例报道，故该患者病情较为罕见且复杂，较难诊治。该患者自发病以来反复阴道大量流血，血红蛋白多次报危急值且合并血小板减少，但在治疗初期因考虑患者过度肥胖，暂未给予激素类药物，首先给予输血、口服补血药纠正贫血，但治疗效果欠佳。入院第4天开始使用大剂量雌孕激素冲击治疗，用药10 d才达到止血的目的，但停药后再次出现大量阴道流血，且期间多次复查彩超内膜厚度均提示约2 cm，考虑器质性病变可能，待生命体征稳定且各项指标相对改善后，反复告知患者及家属病情及征得患者及家属知情同意后，行宫腔镜下子宫内膜病损电切术。术中宫腔内组织送病理活检，病理回报EAH，虽然该患者具有重度肥胖、胰岛素抵抗等EC的高危因素，但由于本例患者极为年轻且否认既往激素用药史，病理医师更倾向于EAH，建议上级医院病理专家会诊给出更进一步的诊断，以免漏诊及误诊。此外，该患者血小板减少性紫癜合并失血性贫血和Prader-Willi综合征诊断不明确，且查阅大量相关文献并未见此两种疾病与EAH具有相关性的报道。

EAH及EC呈现低龄化趋势，很多年轻女性之所以延误诊断和治疗而发生EC，主要总结为以下几方面因素：⑴EC是生长在子宫腔内的恶性肿瘤［16-17］，主要通过刮宫或宫腔镜检查才能发现，尤其是年轻未婚患者及家属常常因难以接受有创操作而拒绝，导致疾病延误诊断。⑵因患者年轻，经常被缺乏临床经验的医生诊断为“功能失调性子宫出血”“月经不调”“宫寒”等，长期不规范治疗而延误病情。⑶患者及家属因没有引起重视而延误病情。⑷部分青春期功能失调性子宫出血的年轻患者因担心药物不良反应问题而拒绝口服避孕药。因此，告诫年轻女性若出现月经紊乱，尤其是合并EC高危因素，一定要尽早就诊，定期监测子宫内膜，遵从医嘱。最新有研究建议可通过口服复方左炔诺孕酮片配伍米非司酮降低月经量与子宫内膜厚度，临床效果得到肯定［18］。特别是肥胖的年轻女性要坚持医学营养减重，并注意减重的维持。此外，本例患者在诊疗过程中请求多个科室协助诊疗能最大限度减少患者的误诊概率，优化治疗方案，尤其是对于副诊断的治疗规范有更详细的指导。同时，制定个体化治疗方案，可改善部分年轻、需要保留生育能力患者的预后及妊娠结局。

近年来，广大临床医务工作者在降低EAH及EC病死率的同时，也关注患者的心理接受度和适应度。随着治疗目的的改变和基础研究的不断深入，未来如何改善年轻EAH及EC患者的生育能力需要依靠更精准的治疗手段和更为精确的辅助诊断设备。本文通过对该例患者的诊疗过程进行分析并文献复习，对EAH的高危因素、诊断及治疗方式的认识和理解有所提高，并提醒广大临床医师在遇到类似有阴道异常出血合并子宫内膜增厚的年轻肥胖患者要警惕EAH及EC的发生，尽早行宫腔镜检查及诊刮术，以免漏诊及误诊，延误治疗。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献声明尚丹丹：酝酿和设计试验，实施研究，采集数据，分析/解释数据，起草文章，对文章的知识性内容作批评性审阅；李丽：酝酿和设计试验，实施研究，起草文章，对文章的知识性内容作批评性审阅，行政、技术或材料支持，指导；曹璋：实施研究，分析/解释数据，对文章的知识性内容作批评性审阅，行政、技术或材料支持，指导；张丽丽：分析/解释数据，对文章的知识性内容作批评性审阅，指导，支持性贡献；周超：酝酿和设计实验，实施研究，采集数据，分析/解释数据，对文章的知识性内容作批评性审阅，行政、技术或材料支持，指导