恩度联合特素和卡铂治疗卵巢癌临床分析

琪美格 付虹霞 李 莉 索南措 张晓兰 金艳霞 李海萍

青海大学附属医院肿瘤妇科，青海 西宁 810001

卵巢癌是最常见的妇科恶性肿瘤之一，死亡率居妇科恶性肿瘤之首位。其首次治疗以手术治疗为多，但由于就诊患者多属Ⅲ～Ⅳ期，故术后85%的患者需要化疗等形式的辅助治疗[1]。肿瘤细胞减灭术后加紫杉醇和铂类为主的一线化疗方案可获得超过80%的缓解率，即使在晚期卵巢癌中也可得到40%～60%的完全缓解率。然而，这些患者的中位无进展生存时间只有约18个月，并且多数患者最终复发或死亡。不同的研究显示，对复发性卵巢癌，使用细胞毒药物只有约10%～28%的缓解率，耐药性明显增加[2]，且其毒副反应也使细胞毒药物的使用剂量受限。卵巢癌治疗中面临的这些困难，迫切地需要寻找新的、特异性强而不良反应轻、患者可耐受的有效治疗方法。近年来，分子靶向药物治疗的飞速发展使这一希望日趋成为可能。分子靶向治疗（molecular targeted therapy）在大肠癌、乳腺癌等肿瘤治疗中已取得瞩目的成就，在妇科肿瘤中分子靶向治疗药物也逐渐成为研究的热点。对笔者所在医院2008年3月～2010年12月收治的30例晚期卵巢癌患者行手术根除术（卵巢癌肿瘤细胞减灭术），术后使用恩度+特素+卡铂联合化疗，评定其临床疗效及不良反应，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本组30例患者均经病理组织学或细胞学确诊为卵巢癌中晚期，年龄37～68岁，平均（44.6±5.9）岁。其中浆液性囊腺癌17例，黏液性囊腺癌11例，子宫内膜样癌2例。化疗前所有患者的血常规、肝肾功能、胸片及心电图检查基本正常。

1.2 化疗方法

1、2周期给予TC方案[紫杉醇（TAX）+卡铂（CBP）]化疗，其中TAX的用法为230 mg，加入生理盐水500 mL静滴，第1天；CBP的用法为600 mg，加5%葡萄糖溶液500 mL静滴，第2天。化疗后，胸部及盆腔CT提示病变好转。第3～6周期给予重组人血管内皮抑制素注射液联合TC方案化疗，其中重组人血管内皮抑制素注射液的用法为15 mg/次，加入生理盐水500 mL中缓慢静脉滴注，滴注时间为3～4 h，第l～14天连续给药。

1.3 评价标准

按WHO肿瘤化疗疗效标准[3]，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）和进展（PD）；CR+PR为有效，CR+PR+SD疾病控制率（DCR），毒副反应按WHO规定抗癌药物急性与亚急性毒性表现及分级标准[3]严格观察，化疗1个周期即可以评价毒性，分为（0～Ⅳ度）。

2 结果

2.1 疗效

30例患者均可评价，并且均完成3个周期以上的化疗，其中CR 14例，PR 10例，SD 4例，PD 2例，总有效率为80.0%（24/30）。血清CA125降至正常水平，胸腔积液完全消失，盆腔病灶明显缩小。

2.2 不良反应

所有患者应用化疗之前均抗过敏预处理后未发生过敏反应，脱发及骨髓抑制是其主要毒性反应，脱发率为76.7%（23/30）、白细胞下降率为63.3%（19/30），其次为血红蛋白下降、周围神经炎及肌肉关节痛，而肝肾功能损害则少见，见表1。所有患者未见严重的危及生命的不良反应。

表1 3种药物联合化疗的不良反应 [n（%）]

3 讨论

卵巢癌是妇科三大恶性肿瘤之一，好发于50～70岁的女性。卵巢癌的诊断主要依靠妇科检查、影像学检查、血CAl25测定及病理学检查。卵巢癌主要采用以手术为主、化疗为辅的综合治疗，其一线化疗方案为TAX联合铂类。靶向治疗以抗新生血管形成为主，而血管生成与肿瘤的生长和浸润密切相关，同时，新生血管又提供了肿瘤细胞转移的通道，是促进肿瘤转移的重要途径[4]。因此，抗新生血管形成可以作为肿瘤治疗的靶点。靶向治疗是近年新兴的肿瘤治疗方法，针对肿瘤组织特有的基因型或表现型进行有针对性的治疗以获取更好的治疗效果并减少不良反应。本研究的治疗靶点在肿瘤血管生成，阻断肿瘤新生血管生成发展和转移。

紫杉醇是从紫杉的树干、树皮或针叶中提取或半合成的有效成分，为20世纪末开发的抗癌新药，其作用机制独特，对很多耐药的患者也有效。特素的作用靶点是构成细胞骨架的微管，主要通过促进蛋白质组装成微管及阻止其解聚，将肿瘤细胞阻遏在G2期和M期，从而抑制其有丝分裂，最终导致肿瘤细胞死亡；还具有抗肿瘤血管形成和诱导肿瘤细胞凋亡的作用。而卡铂为第2代铂类抗癌药，属于细胞周期非特异性药物，主要能引起靶细胞DNA的交叉联结，阻碍DNA合成，同时阻止DNA复制，从而抑制肿瘤细胞的生长，胃肠道反应轻，几乎不引起听力丧失，神经毒性低，剂量限性毒性为可逆的骨髓抑制。国内报道，单用紫杉醇治疗卵巢癌的有效率为30%～40%[5]，紫杉醇加铂类已作为卵巢癌的一线化疗方案，国内外报道，紫杉醇加铂类治疗卵巢癌的有效率为60%～70%。因卡铂无顺铂的神经毒性，卡铂与紫杉醇的联合化疗正逐步广泛应用于临床[6-7]。Siddiqui等[8]的研究证实，卡铂与紫杉醇的联合应用，相互之间的作用无影响，是一种安全有效的治疗方法，但在抗新生血管方面效果不佳。本研究靶向治疗旨在抗新生血管的形成，从而抑制了肿瘤细胞的形成，本靶向治疗关键药物为血管内皮抑制素，即恩度。恩度可以直接作用于血管内皮细胞，能有效地抑制肿瘤新生血管[9]，具有较好的疗效和安全性[10-12]，近年来在Ⅱ～Ⅲ期临床研究中发现，血管内皮抑制素联合化疗可能对某些肿瘤具有协同治疗作用[13-15]。Ⅲ期临床试验的结果表明，肿瘤血管生成抑制剂类药物与放疗、化疗联用时才能体现出它的最佳疗效[16]。

本研究中，笔者采用恩度联合TC方案（特素+卡铂）治疗晚期卵巢癌，患者临床症状完全缓解，耐受性好；血CAl25降至正常水平，胸腔积液基本消失，盆腔内病灶明显缩小，且毒性低，安全性好，值得肿瘤医师关注和临床使用以及进一步深入研究。

[1]陈惠祯.现代妇科肿瘤治疗学[M].武汉：湖北科学技术出版社，2004：237.

[2]Harries M,Kaye SB.Recent advances in the treatment 0f epithelial ovarian cancer[J].Expert Opin Invesfig Drugs,2001,10:1715-1724.

[3]孙燕，周际昌.临床肿瘤内科手册[M].北京：人民卫生出版社，2003：102-107.

[4]惠锦林.抗肿瘤血管生成的靶向治疗[J].现代肿瘤医学，2006，10：1636-1639.

[5]孙燕，刘丽影，范魁生，等.紫杉醇治疗中晚期恶性肿瘤121例[J].中国新药杂志，1996，5（4）：252.

[6]赵晓为，张毅.卵巢上皮痛术后一线化疗[J].国外医学（肿瘤学分册），2004，31（4）：295-299.

[7]文晓燕，校勤，蔺小贤.紫杉醇为丰腹腔灌注和静脉联合化疗治疗晚期卵巢癌疗效 [J].现代肿瘤医学，2006，14（9）：1137-1138.

[8]Siddiqui N,Boddy AV,Thorn asHD,et a1.A clinical and phma'mcekinetic study of the carboplation and paelitaxel for epidieli-alovariancer[J].Bd Cancer,1997,75：287-297.

[9]O’Reilly MS,Boehm T,Shing Y,et al. Endoslatin:an endogenous inhibitor of anglogenesis and tumor growth[J].Cell,1997,88(2):277-285.

[10]Sim BK,Fogler WE,Zhou XH,et al.Zinc ligand√tismptedrecombinant hmnan endostatin：tmtenlinhibition oftumor growth.safety and pIlarmaeokinetie profile[J].Anglogenesis,1999,3(1):41-51.

[11]Mendoza L,Valcarcel M,Carrascal T,et al.1nhibi-tion of cytokine.induced mlerovascular arrest of tumor edls bvrecombinant endostatin prevenⅡexpacimemal hepatic melanomametastasis[J].Cancer Res,2004,64(1):304-310.

[12]Te Velde EA,Reijerkerk A,Brandsma D,et al. Earlyendostafin treatment inhibits metastatic seeding of routine eolore-ctal 138neter ceils in the livex and their adhension to endostatincells[J].Br J Cancer,2005,92(4):729-735.

[13]Bedikian A Y,Millward M,Pehamberger H,et al.Bcl-2 antisense(oblimersen sodium)plus dacarbazine in patientswith advanced melanoma：the Oblimersen Melanoma Study Group[J].J Clin Oncol,2006,24(29):4738-4745.

[14]龙建林，李潞，黄媚娟，等.恩度联合第3代含铂化疗方案治疗55例晚期非小细胞肺癌的临床观察[J].肿瘤，2010，30（2）：156-159.

[15]江丰收，王刚，孙玉蓓，等.莺组人血管内皮抑素联合XELOX方案治疗晚期胃癌的临床观察 [J].肿瘤，2009，29（8）：790-792.

[16]陈晶，卢娜，郭青龙，等.肿瘤血管乍成机制及抗血管生成药物的研究进展 [J].药学服务与研究，2007，2：49-52.