抗菌药物药代动力学/药效学与医院肺炎的优化治疗

肖永红

(浙江大学医学院附属第一医院传染病诊治国家重点实验室，浙江 杭州 310003)

临床选择抗菌药物和制订用药方案，以往通常依据体外敏感实验结果，但这些参数只能反映药物固定浓度的杀菌活性，不能反映动态浓度下的杀菌效果，也不能体现药物杀菌的速度、程度以及持续的抗生素后效应等，与人体感染治疗过程存在较大差别，临床用药需要在更加符合人体状况的研究条件所得出的结果加以指导。半个世纪以前，Eagle首次用链球菌动物感染模型进行了青霉素的药效学研究，随着Shah提出了根据药效学特点对抗菌药物杀菌模式进行分类，其后药效学作为一门科学越来越受到重视［1～3］。近年来，抗菌药物的药代动力学/药效学(pharmacokinetics/pharmacodynamics，PK/PD)研究迅速发展，在体外、动物、患者中进行了大量研究，在感染治疗中发挥越来越重要作用［4］。

呼吸道感染是我国住院患者最主要的感染类型，其中医院肺炎是较为严重的感染之一［5］。根据美国胸科协会(ATS)和感染病协会(IDSA)分类医院肺炎可分为医院获得肺炎(HAP)和呼吸及相关肺炎(VAP)，近年来把护理机构、长期使用抗菌药物等患者所患肺炎也纳入医院感染肺炎范畴，称为护理机构相关肺炎(HCAP);HAP感染病原菌因感染发生时间、患者基础疾病状况、抗菌药物使用历史等有所不同，但各种耐药菌，如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、泛耐药非发酵菌、产超广谱β-内酰胺酶(ESBL)肠杆菌科细菌等较为多发，临床抗感染治疗需要选择广谱抗菌药物尽早开始治疗，在进行抗菌药物经验治疗中，需要注意药物剂量与使用方法，PK/PD理论对指定合理用药方案具有非常重要价值［5，6］。

1 PK/PD概念与理论

1.1 抗菌药物的药代动力学 药代动力学利用数学模型，描述药物在体内浓度变化的过程，了解药物吸收、分布、代谢与排泄规律，给出药物代谢的基本参数。药代动力学是研究药物进入人体后命运的科学，研究药物与人体间的相互关系，与抗菌药物的抗菌作用没有直接关系。药物自不同给药途径给药后，经吸收(如口服和肌注)或直接(静脉给药)进入血液循环。一些抗菌药物口服吸收不完全或吸收较差，不能达到有效的血药浓度，如氨基糖苷类、万古霉素、大部分头孢菌素等，需要静脉直接注射或增加口服剂量;有些口服吸收完全，如氯霉素、克林霉素、阿莫西林、氧氟沙星等。进入血液循环的药物迅速分布至各组织和体液中，并到达感染部位。血供丰富的组织如肝、肾、肺等药物浓度较高，血供差或存在特殊生理屏障结构的部位如脑脊液、骨、前列腺、眼睛等组织中浓度则较低。抗菌药物进入体内后，或以原形经肝肾排出体外，或经肝脏为主的P450酶系代谢后排除;大部分抗菌药物经肾排泄，部分经肝胆系统排出，并可形成肝肠循环，自粪中排出体外。口服吸收差的药物大部分自粪中排出体。反映药物排泄的参数主要为消除半衰期(t1/2β)，肾功能减退时，主要经肾排泄的药物t1/2β延长，药物排泄减慢，应适当调整剂量［7］。

1.2 抗菌药物的药效学 抗菌药物药效学研究包括体外、动物与临床药效学研究，主要内容有所不同。临床常用抗菌药物体外抗菌活性测定方法为纸片扩散法(K-B法)，为定性测定，只能提供临床敏感、耐药或中介三种选项。最低抑菌浓度(MIC)是药物体外抑制细菌生长所需要的最低浓度，是抗菌活性的半定量参数。

将一定浓度的抗菌药物加入受试菌液共同孵育，于不同时间点进行菌落计数，绘制时间－菌落计数对数值曲线，即杀菌曲线。曲线斜率反映了杀菌速度，可以比较不同抗菌药物的杀菌速度和持续时间。一般随着药物浓度的增加，杀菌效果提高，曲线斜率逐渐减小;如果这种杀菌趋势持续增加，不同药物浓度曲线最终并不重合，表现为浓度越高杀菌效果越明显，即所谓浓度依赖性(concentration-dependent)抗菌药物;相反，如果随着药物浓度逐渐增加，药物杀菌效果趋于饱和，杀菌曲线在高浓度时基本重合，这种抗菌活性模式称为非浓度依赖性，这种抗菌药物被称为时间依赖性(time-dependent)抗菌药物。

联合应用两种或两种以上抗菌药物以扩大抗菌谱、增加疗效;一般用联合抗菌分数 FIC(FIC=MICA药联用/MICA药单用+MICB药联用/MICB药单用)表示两种药物联合应用的结果，FIC指数≤0.5、0.5～1、1～2、≥2时分别提示协同、相加、无关、拮抗效应;迄今为止，研究表明β-内酰胺类和氨基糖苷类、两性霉素B与氟胞嘧啶、磺胺与甲氧苄胺联用可以获得协同抗菌效果，而喹诺酮类与大环内酯类抗生素联用多为拮抗。但有关药物体内或临床联合效果的研究较为困难。临床联合用药尽量避免出现拮抗作用，但有时为了覆盖可能感染的多种病原菌时，也采用实验室中所谓有拮抗作用的药物联合使用，如治疗社区呼吸道感染可联合头孢菌素和大环内酯类药物;临床需要根据实际情况加以权衡。

抗菌药物体外药效学研究大多在标准化条件下进行，对抗菌药物浓度、细菌接种量、温度、湿度、离子强度、酸碱度以及孵育时间等都有明确规定，与人体情况存在一定差异，可供临床参考，但绝不可单纯依赖这些参数和指标进行临床抗感染治疗。抗菌药物体内药效学研究主要包括动物感染模型和人体临床试验研究。动物体内药效学研究主要通过ED50(半数有效剂量)或PD50(半数保护剂量)来考察抗菌药物对感染动物的保护作用。临床药效学研究包括临床和细菌学有效率，前者主要考察抗菌药物对疾病的整体疗效，用痊愈率和有效率表示;后者主要考察细菌清除情况，包括细菌清除率或阴转率［7，8］。1.3 抗菌药物的PK/PD PK/PD综合考虑药物、宿主和病原菌的相互关系，可以更全面的对药物进行评价，所得结果更符合临床实际。涉及的药代动力学参数有血峰浓度(Cmax)、24小时血药浓度-时间曲线下面积(AUC0-24，该参数能反映抗菌药物与病原菌作用的时间和浓度因素)、消除半衰期(T1/2?)等，而抗菌药物体外药效学参数主要为MIC;PK/PD研究主要在于综合上述两方面参数，研究决定抗菌药物疗效的综合参数，如AUC0-24/MIC、Cmax/MIC与T＞MIC 等(图1)。

图1 抗菌药物PK/PD关系与主要参数

虽然大多数感染发生在组织中，病原菌位于细胞外，药物组织液浓度最能反映抗菌浓度，但测定困难，而血清(血浆)药物与组织间药物处于动态平衡，测定血清药物浓度，利用血浆药代动力学参数也能间接反映抗菌药物在组织间情况，因此PK/PD研究大多采用血浆药物浓度。T＞MIC为抗菌药物血药浓度超过对细菌MIC的时间，一般用占给药间歇的百分比表示［8，9］。

抗菌活性模式不同的药物，评价药物疗效的指标不同，因此，确定与疗效最相关的PK/PD参数很关键。上述3个PK/PD参数之间有高度的相关性，例如大剂量给药时，不仅Cmax/MIC提高，AUC0-24/MIC和T＞MIC也同样增加，因此很难区分高剂量情况下疗效增加相关的参数。为了将3个PK/PD参数相互独立，一些研究采用剂量分层的方法，例如将每日给药剂量分成 q 1 h、q 3 h、q 6 h、q 12 h和q 24 h间隔给药，AUC0-24/MIC不变的情况下Cmax/MIC逐渐增加，根据抗菌效果和这些参数进行曲线回归，得到与抗菌效果最为相关的PK/PD参数。如果各给药间隔的疗效无差异，则AUC0-24/MIC是评价疗效的关键指标;如果给药间隔加大疗效升高，则Cmax/MIC是重要的评价指标;如果给药间隔加大疗效反而降低，则药物的主要 PK/PD参数是 T＞MIC［10］。

许多动物体内感染PK/PD研究模型使用上述剂量分层的方法，确定了多种药物对各种病原菌(革兰阳性球菌、革兰阴性杆菌、念珠菌)的疗效相关的PK/PD参数。如图2所示，左氧氟沙星分多个给药剂量和给药间隔给药，治疗小鼠肺炎链球菌性大腿感染，治疗24 h后大腿组织内菌量Log10CFU与AUC0-24/MIC的相关性最好;头孢他啶治疗小鼠肺炎链球菌性肺部感染时的疗效参数分析，与头孢他啶治疗效果相关性最好的参数是 T＞MIC［11，12］。

图2 左氧氟沙星(上)与头孢他啶(下)治疗小鼠肺炎链球菌肺部感染PK/PD参数分析

不同抗菌药物抗菌行为存在较大差异，根据上述PK/PD研究结果，抗菌药物可以分为如下三类(表 1)［8，9］:①第一种称为浓度依赖性抗菌药物，有较长的抗菌药物后效应(PAE)。药物浓度越高，杀菌速度和程度越大，临床可以大剂量长间歇给药。AUC/MIC和Cmax/MIC是预测疗效的主要指标，对每日一次给药者，该参数可简化为Cmax/MIC。此类抗菌活性的药物有氨基糖苷类、氟喹诺酮类、达托霉素、酮内酯类、甲硝唑和两性霉素B。一般氟喹诺酮类药物取得治疗效果的AUC/MIC应该在125以上。②第二种为时间依赖性抗菌药物，PAE较短。如上文所述，当给药剂量增加到一定程度，这类药物杀菌效果不再增加，临床疗效也不随药物浓度的增加而增加，但当药物浓度低于MIC时细菌很快恢复生长;该类药物制定给药方案时需保证足够的有效药物浓度时间，预测该类药的主要指标是T＞MIC。此类抗菌活性的药物有β-内酰胺类、大部分大环内酯类、林可霉素、氟胞嘧啶等。一般青霉素、头孢菌素、碳青霉烯类需要的目标T＞MIC分别为40%、50%、30%。③第三种抗菌活性模式也是时间依赖性，但是PAE持续时间较第二种长，可以抑制给药间歇细菌恢复生长。这种抗菌活性见于下列药物:阿奇霉素、四环素、奎奴普丁/达福普汀、糖肽类、氟康唑等，AUC/MIC是评价疗效的主要PK/PD指标。

表1 各种抗菌药物的PK/PD特征

2 PK/PD与医院肺炎的优化治疗

虽然PK/PD参数对指导临床用药非常有用，但面对个体患者，临床医师不可能逐一测定每一位患者的PK/PD参数，为解决该难题，近年来，基于PK/PD理论，利用群体概率的方法(Monte Carlo)对各种药物治疗某种感染的成功概率进行比较，为临床药物选择提供依据。抗菌药物PK/PD研究中，每一个体药物和感染病原菌的AUC、MIC值是一定的，群体间存在一定差异但具有一定的分布规律，Monte Carlo方法可以通过计算机技术利用概率密度函数，模拟各自分布，产生随机的AUC和MIC值，观察所有可能的AUC/MIC比值范围，以AUC/MIC比值与其可能性作图，分析特定抗菌药物对特定病原菌达到目标AUC/MIC参数值的可能性大小。其他PK/PD参数也可经该方法进行模拟。研究表明Monte Carlo方法和药效学原理结合对临床试验设计和新药开发也有十分重要意义。

Ambrose等利用Monte Carlo方法研究了1997年SENTRY耐药监测中加替沙星和左氧氟沙星治疗人体肺炎链球菌感染时，AUC/MIC比值达到30～120的可能性。结果表明，对于400mg qd加替沙星达到30、50、70、100的可能性分别是94%、86%、78%、62%，500 mg qd左氧氟沙星分别是 80%、51%、31%、17%，加替沙星较后者更易达到目标AUC/MIC 参数值［13］。基于 Monte Carlo模拟，临床可以根据少数某一感染患者在某一种抗菌药物特点特定用药方式下药代动力学特点，推测演绎同类人群5000例以上药代动力学数据库，再与该疾病感染病原菌临床分离菌株MIC大数据集进行模拟整合，计算出该药物在此特定给药方式下能够获得目标PK/PD值的概率(probability of target attainment，PTA)，PTA越高则治疗获得成功的机会越大。依次为基础，可以比较不同给药方式、不同给药剂量甚至不同药物之间治疗某一疾病的差别［14］。表2为国外利用医院肺炎细菌耐药监测与患者药代进行的Monte Carlo模拟结果，比较了临床常用药物对HAP感染病原治疗获得成功的PTA，可以从中看出各种药物优劣，其中对可以发现PTA值并不单纯受药物剂量、给药间歇等这些因素影响［15］。

表2 HAP/VAP治疗常用药物不同给药方案时PK/PD Monte Carlo模拟达标率

进行Monte Carlo模拟优化抗菌药物治疗，需要有足够的临床耐药监测数据、不同患者人群药代动力学参数，由于我国在这些方面都存在一定局限，开展HAP/VAP抗菌药物优化治疗有许多值得探讨的内容。

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