左乙拉西坦治疗海马代谢异常与正常癫痫患者的对比研究

刘 洁，谢 彦

(四川省医学科学院·四川省人民医院神经内科，四川 成都 610072)

左乙拉西坦(levetiracetam，LEV)广泛运用于青少年肌阵挛癫痫［1］、癫痫部分性发作［2～4］、癫痫全身性发作［5］、癫痫持续状态［6］、难治性癫痫的发作［7］等的治疗，并取得较好的临床疗效。在难治性癫痫中，有一部分患者是颞叶癫痫，而颞叶癫痫由于海马硬化造成海马萎缩，在核磁共振上可能有海马萎缩或者代谢异常，对很多抗癫痫药物疗效不佳，需接受手术治疗。但有些患者无手术指征，磁共振波普扫描(Magnetic resonance spectroscopy，MRS)检测海马代谢，影像学未见改变，LEV作为一种新药，对海马代谢有改变的患者疗效如何，尚未见报道，为此，我们纳入海马代谢异常和正常的癫痫患者各20例进行比较研究，观察LEV的治疗效果。

1 对象与方法

1.1 研究对象 2010年12月至2012年12月我院门诊或住院治疗的癫痫患者40例，均符合国际抗癫痫联盟对癫痫及癫痫综合征的诊断标准［7］。其中男18例，女22例，年龄l8～52岁，基线发作频率均≥3次/3月。磁共振(Magnetic resonance imaging，MRI)均未见海马萎缩，MRS提示有海马代谢异常和正常各20例。入组标准:①年龄≥18岁，临床和脑电图确诊为癫痫;②一直未服用或未规律服用抗癫痫药物(AEDs);③使用至少1种针对其发作类型的AEDs，但仍不能有效控制癫痫发作;④无严重器质性疾病。根据患者癫痫发作类型，分为局灶性发作15例，局灶性发作继发全面性发作17例，全面性发作8例。

1.2 方法 用药前征得患者同意，对已服用AEDs仍不能有效控制发作的患者，在服用原药基础上加服LEV，开始剂量500mg/d，每天1次口服，第二周剂量逐渐加至1000mg/d，分2次服用，并逐渐减去原AEDs;对原来未服用或未规律服用AEDs的癫痫患者，使用LEV单药治疗，剂量及加量方法同添加替换治疗者。在第6个月时作为本次研究的临床疗效评价观察点。

1.3 疗效评价标准［8］使用LEV治疗前3个月的平均发作频率为发作频率的基线，将治疗后发作频率的改变分为完全控制:发作减少100%，即无发作;显效:发作减少≥75%;有效:发作减少≥50%;无效:发作减少50%以下;加重:发作增加≥25%。

1.4 统计学方法 采用SPSS 13.0统计软件包对数据进行分析，等级资料比较采用Ridit分析，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效 两组不同癫痫类型的临床疗效见表1，海马代谢正常组发作停止9例(45%)，显效5(25%)例，有效4例(20%)，无效2例(10%)，无加重病例(0%)，总有效率90%。海马代谢异常组发作停止6例(30%)，显效4例(20%)，有效5例(25%)，无效4例(20%)，加重1例(5%)，总有效率75%;两组疗效经Ridit分析，差异无统计学意义(P=0.1674)。

表1 LEV对不同海马代谢癫痫患者临床疗效 (n)

2.2 不良反应 40例癫痫患者中发生嗜睡3例，头晕3例，兴奋激动1例，均在一周后消失，未出现严重肝肾功能损害、胃肠道不适、皮疹及造血系统抑制。

3 讨论

LEV为吡咯烷衍生物，是一种具有全新抗癫痫机制的药物，长期使用，安全性高，耐受性好，不良反应较为少见［8，9］。最常见的不良反应为中枢神经系统反应，如疲乏、头昏、嗜睡、头痛、兴奋、易激惹等。不良反应一般常发生在治疗的开始阶段。随着时间的推移，中枢神经系统相关的不良反应发生率和严重程度会随之降低;另外，LEV无肝肾功能损害及骨髓抑制等严重不良反应发生。在本次观察的40例癫痫患者LEV治疗过程中，出现了嗜睡(3例)、头晕(3例)和兴奋激动(1例)，但无严重肝肾功能损害、胃肠道不适、皮疹及造血系统抑制不良反应发生，中枢神经系统相关的不良反应发生随着时间而消失，服药方式和安全性较好。

LEV不仅安全性好，耐受性强，其作用机制也较为独特。它既不作用于兴奋/抑制性递质或受体，也对神经元钠离子和T型钙通道无任何影响。迄今为止，LEV确切的抗癫痫作用机制尚不完全清楚。目前主要认为，LEV可能通过:①与脑内突触囊泡蛋白(synaptic vesicle protein 2，SV2A)结合，抑制癫痫放电［10］;②抑制海马CA1区锥体神经元高电压激活的N-型钙通道;③解除负性变构剂对GABA能和甘氨酸能神经元的抑制，间接增强中枢抑制;④阻断大脑皮层GABA受体下调，并将下调的受体滞留于海马而增强GABA对神经元回路的抑制作用;⑤减少红藻氨酸-α-氨基羟甲基唑丙酸(AMPA)诱导的电流及降低微兴奋性突触后电流的幅度及频次而调节大脑皮层的 AMPA受体［11］。LEV通过这些途径发挥作用是否与海马代谢的改变有关，目前不是很清楚。

在现在的技术手段中，MRS技术可以无创性地检测得到脑内各种代谢物的变化，提供疾病的生化代谢信息，不仅对癫痫灶的定位定侧、手术效果评估及抗癫痫药物临床效果的评价有重要意义，还可以用于癫痫治疗的疗效监测。MRS检测常用的有N-乙酰天门冬氨酸(NAA)、肌酸(Cr)和胆碱(Cho)。NAA位于神经元的线粒体内，是一个对神经元敏感的指标。NAA的减低可反映相应区域的神经元脱失或机能受损;Cr是能量代谢过程中高能磷酸键的缓冲储备物之一，其改变反映能量代谢状态的改变，含量相对稳定，常被用作对照值。Cho是细胞膜成分之一，其改变反映膜代谢状态的改变。Cho和Cr在少突胶质细胞和星形细胞中的含量相对较神经元高，因此Cho和Cr的升高可反映胶质细胞的增生。由于连着峰值接近往往采用NAA与Cho和Cr的比值来观察代谢情况，比值＜0.72视为异常，可能是神经元脱失、机能受损或胶质细胞增生。在本次观察研究中，20例海马代谢有异常癫痫患者存在上述情况，对LEV的治疗反应和海马代谢正常的癫痫患者对LEV治疗反应，从治疗6月的有效性方面进行比较，差异无统计学意义。这可能表明，虽然癫痫患者海马代谢有异常，神经细胞脱失或机能受损，神经胶质细胞有可能增生的情况下，但本组患者临床影像学未见到海马萎缩，但海马未受损伤的神经元或残存神经元的神经可塑性，可能仍然对LEV的治疗有反应。但从临床发作完全控制的例数来看有一定差别，结果显示，代谢正常发作完全停止有9例，代谢异常的有6例，由于每个亚型分类患者样本量也是很小，故没有进行统计学处理，代谢正常较异常的多;从无效患者角度分析，海马代谢异常4例无效，分别是局灶性发作1例、局灶继发全面发作2例和全面发作1例，且有1例发作增加。由于每个亚型分类患者样本量较小，故没有进行统计学处理。海马代谢正常组治疗无效患者仅2例，较异常者少，分别是局灶继发全面发作1例和全面发作1例，由于例数少，未做统计学差处理，这仅仅是一推测，有待于今后进一步研究。另外，本研究尚属初步研究，纳入观察样本量小，扩大样本量后LEV对海马代谢有异常的癫痫患者其治疗反应是否类似，有待于下一步继续研究，以便为LEV的适应人群选择(特别海马代谢异常患者是否适合长期选择LEV治疗)提供科学依据。

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