乳果糖和益生菌治疗轻微型肝性脑病的对照研究

赵新华，冯 琦，章 静，蒋玉凤

(1.四川省绵阳市中心医院消化内科，四川 绵阳 621000;2.泸州医学院附属医院肝病科，四川 泸州 646000)

轻微型肝性脑病(minimal hepatic encephalopathy，MHE)是轻微形式的肝性脑病，没有可以察觉的肝性脑病临床症状，但患者有神经心理异常或神经心理检查发现大脑功能异常。由于缺乏MHE诊断的金标准，不同研究显示肝硬化患者的MHE发病率为30% ～80%［1］。MHE是肝性脑病的一个特殊类型，属于肝性脑病的早期阶段，因此其机制与HE一致，只存在程度上的差别［2］。MHE缺乏显性的临床症状，是临床显性肝性脑病发病开始的标志。研究报道MHE显著损害了社会交往、机敏性、感情行为、睡眠、工作、家庭角色和消遣娱乐等能力［3］。治疗MHE有乳果糖、抗生素和益生菌各种不同的尝试［3～5］。有研究证实乳果糖治疗后，患者的感情行为、活动能力、机动性、睡眠休息、娱乐消遣等能力显著改善［5，6］，但乳果糖的消化道不良反应限制了乳果糖的长期应用。本研究比较乳果糖、益生菌对肝硬化患者患MHE的治疗效果，现报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象 2009年10月至2011年10月绵阳市中心医院消化内科门诊就诊的患有MHE的乙型肝炎肝硬化患者120例。纳入标准:符合《2010年中国慢性乙型肝炎防治指南》中肝硬化的诊断标准，经心理智力测验确诊患有MHE的肝硬化患者。排除标准:有临床症状的肝性脑病或近6个周有肝性脑病病史，近6周有上消化道出血病史，活动性感染，肾功损害且肌酐大于133μmol/L，电解质异常(血清钠＜130 mmol/L 或＞150 mmol/L，血清钾＜3.0 mmol/L或＞5.5 mmol/L)，酒精性肝硬化的患者、近期有服用抗生素、乳果糖、益生菌或门冬氨酸-鸟氨酸颗粒，近6周有服用精神类药物史，有经颈静脉肝内门体分流术(TIPS)手术史，肝脏肿瘤，严重的系统疾病如心衰、肺病，影响生活质量的神经和精神疾病，或损害心理智力测验的视力障碍。120例患者按随机数字表法分为未治疗组(A组)、乳果糖组(B组)和益生菌组(C组)各40例，三组患者的基线资料比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，见表1。本研究经我院道德伦理委员会批准，所有患者均知情同意。

表1 三组患者的基线资料比较

1.2 方法 A组仅接受肝硬化标准治疗。B组服用乳果糖每天2次30～60 ml，并每日软便2～3次。C组口服益生菌110亿菌落单位，bid。三组干预措施均持续1个月。

1.3 观察指标 ①MHE的评估:采用钟碧慧等［7］改良的数字连接实验，由于B型图中含有英文字母A-L，为避免我国患者对英文字母不熟悉而影响检测结果，用中文数“字“一 ～十二”取代字母“A～L”，使之适合我国国情。因为患者的教育程度和年龄影响数字连接实验的完成时间，根据钟碧慧制定数字连接实验时间均数量表，患者数字连接实验完成时间大于均数2秒，可以诊断MHE。②血氨水平:在治疗前和1个月治疗后，智力测定后，在血标本采集3分钟内，使用血氨检测仪检测动脉血氨。我们来检测血氨。③不良反应:记录各组患者发生恶心、呕吐、腹痛、腹胀、过敏等不良反应。因乳果糖是缓泻剂，轻度腹泻不计入不良反应。

1.4 统计学方法 使用SPSS 13.0软件包处理数据，计量资料以均数±标准差表示，三组比较采用方差分析，两两比较采用q检验，计数资料比较采用卡方检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

三组共7例患者失访，A、B和C组的失访人数分别是3、1、3例。治疗期间有6例患者因肝性脑病之外的原因住院治疗，A、B和C组的住院的人数分别是2、3、1例，其中A组1例因急性上消化道出血死亡。

2.1 三组治疗效果和不良反应 B、C组耐受性均好，未发生严重的不良反应。B组8例患者主诉有轻～中度腹痛和腹胀，但没有要求停止治疗或减少剂量，A组2例出现轻微腹痛，C组1例出现轻微腹痛，B组不良反应发生率显著高于A组和C组(χ2=8.535，P=0.014)。治疗1个月后，患者 MHE改善情况:A组4例 (10%)、B组13例 (35%)、C组12例 (30%)，与A组比较，B、C组患者MHE显著改善(χ2=6.639，P=0.036)，但 B、C 组间疗效差异无统计学意义(χ2=0.058，P=0.809)。10例患者因显性肝性脑病住院，A、B和C组分别有7、1、2例，B、C组显性肝性脑病发生率显著低于A组(χ2=6.707，P=0.035)，见表2。

2.2 三组动脉血氨水平 1个月治疗干预后，A组的动脉血氨水平与B、C组比较差异有统计学意义(F=18.47，P=0.000)，而 B、C 组间血氨差异无统计学意义 (q=-1.627，P=0.111)，见表2。

表2 三组治疗效果、不良反应和血氨水平比较

3 讨论

本研究中，MHE在肝硬化患者的发生率是49.03%，与国内李瑜元等研究结果一致［8］。国外不同研究中MHE在肝硬化患者中的发生率为30%～84%［1］，可能因为诊断MHE的标准不一致。我们知道年龄、教育水平、酒精性肝病等会使智力测验结果混乱。因为酒精性肝硬化患者会患有慢性酒精依赖性脑病或维生素B1缺乏导致脑病，影响智力水平，为避免偏差，我们的研究中排除酒精性肝硬化。我国是乙型肝炎高发区域，选择乙型肝炎肝硬化患者作为研究对象为了避免病因差异引起干扰。年龄大于60岁可能会影响智力测验结果，我们的研究中只有4例患者年龄大于60岁。尽管我们的研究患者的教育程度差异很大，因此我们使用改良的数字连接实验，使教育水平标准化，教育程度不会作为明显影响因素。此外，患者的随机化分配和各组年龄、文化程度、病因的匹配消除了这些干扰因素的作用。

本研究发现乳果糖可以显著改善MHE的病情，降低血氨水平，预防显性肝性脑病的发生。与国内外等研究中乳果糖能提高MHE患者的生活质量，降低肝性脑病的发生率，降低血氨浓度的结果相同［5，6］。乳果糖治疗MHE的基础是肝性脑病“氨中毒”学说。乳果糖是不吸收双糖，口服后在上消化道不吸收，在结肠内被细菌分解为醋酸和乳酸，使肠道pH值下降，促进肠道氨的排除，减少氨的肠肝循环，将降低血氨。同时乳果糖是缓泻剂能促进肠道有害细菌和内毒素的排除［9，10］。但乳果糖的不良反应限制了乳果糖的长期应用，且长期应用乳果糖会干扰肠道菌群。需要新的方法来防治MHE。研究表明，在肝硬化合并MHE患者中，小肠细菌过度生长的发生率明显高于无MHE患者，提示MHE患者可能存在肠道菌群失调，有害细菌过度生长，使肠道内毒素产生增加，肝硬化门体分流使肠道内毒素未经肝脏库否细胞的灭活作用直接进入体循环，导致血浆内毒素水平升高:肠道细菌过度繁殖使尿素酶产生增加，尿素酶分解尿素形成氨，使血氨升高。肠源性内毒素血症和血氨升高均是MHE发生的重要原因［11］。我们研究证实口服益生菌制剂可以使30%患者的MHE病情改善和降低动脉血氨，和A组相比，能显著预防MHE向显性肝性脑病进展。与先前研究中益生菌可以明显缩短数字连接实验的时间和有效降低血氨水平的结果一致［11］。益生菌可直接补充人体正常生理菌，调节肠道菌群平衡，抑制肠道中的致病菌，减少肠源性内毒素的产生，合成机体所需的维生素，激发机体免疫力，从而有效维持肠道黏膜屏障，减少细菌移位和内毒素产生［12，13］，以保护神经系统，减少肝性脑病的发生。

本研究比较乳果糖和益生菌防治MHE疗效，并设阴性对照组。证实乳果糖、益生菌均能够显著改善肝硬化患者的MHE的病情，并预防MHE向显性肝性脑病的进展。且乳果糖和益生菌在治疗MHE、降低动脉血氨水平和预防显性肝性脑病的发生无显著差异。乳果糖和益生菌都可以用于肝性脑病的二级预防，且我们的研究证实益生菌的不良反应的发生率显著低于乳果糖，比乳果糖有更好的耐受性。这一研究结果与Agrawal等研究结果一致［14］。

［1］Ortiz M，Jacas C，Cordoba J.Minimal hepatic encephalopathy:diagnosis，clinical signifi cance and recommendations［J］.J Hepatol，2005，42(Suppl1):S45-53.

［2］Montgomery JY，Bajaj JS.Advances in the evaluation and management of minimal hepatic encephalopathv［J］.Curr Gastroenterol Rep，2011，13:26-33.

［3］Ferenci P，Lockwood A，Mullen K，etal.Hepatic encephalopathy definition，nomenclature，diagnosis，and quantificatio［J］.Hepatology，2002，35(3):716-721.

［4］Bass NM，Mullen KD，Sanyal A，et al.Rifaximin treatment in hepatic encephalopathy［J］.N Engl JMed，2010，362:1071-10 81.

［5］Mittal VV，Sharma BC，Sharma P.A randomized controlled trial comparing lactulose，probiotics，and L-ornithine L-aspartate in treatment ofminimal hepatic encephalopathy［J］.Eur JGastroenterol Hepatol，2011，23(8):725-732.

［6］曾峥.乳果糖对轻微型肝性脑病患者认知水平及生活质量的影响［J］.中国临床康复，2006，10(22):165-167.

［7］钟碧慧，陈旻湖.数字连接实验对诊断亚临床肝性脑病的价值［J］.中华内科杂志，2001，40(1):13-15.

［8］李瑜元，聂玉强.亚临床肝性脑病的发病率调查［J］.中华内科杂志，2000，39(9):625-626.

［9］邢全台，刘连水.乳果糖对亚临床肝性脑病的作用研究［J］.世界华人消化杂志，2003，11(1):108.

［10］赵月坤.周旋.乳果糖联合高压氧治疗亚临床肝性脑病临床研究［J］.中华消化杂志，2005，25(12):744.

［11］汤绍辉，王旷靖.益生菌制剂治疗轻微型肝性脑病的荟萃分析［J］.世界华人消化杂志，2011，19(24):2587-2592.

［12］沈冰冰，钱家鸣.肠道菌群与溃疡性结肠炎［J］.实用医院临床杂志，2008，5(5):6-7.

［13］Cesaro C，TiSO A，DeIPrete A，et al.Gutmicrobiota an d probiotics in chronic fiver diseases［J］.Dig Liver Dis，2011，43:431-438.

［14］Agrawal A，Sharma BC，Sharma P，et al.Secondary prophylaxis of hepatic encephalopathy in cirrhosis:an open-label，randomized controlled trial of lactulose，probiotics，and no therapy［J］.Am JGastroenterol，2012，107(7):1043-1050.