神经节苷脂在神经再生中的作用

王 红，高美玲，兰 婧，李夏青(山西医科大学病理生理教研室，太原 030001;通讯作者，E-mail:xqli2013@126．com)

20世纪30年代，神经节苷脂被发现于大脑灰质细胞的Ganglionzellen中，并因此而得名。随后的各种实验清晰地阐明了神经节苷脂的分子结构、组织分布以及相关作用等。神经节苷脂为存在于神经细胞及其轴突膜上的主要糖脂成分，根据其分子结构上所结合的涎酸分子数量的不同可以分为单涎酸神经节苷脂(monosialoganglioside1，GM1)和多涎酸神经节苷脂(polysialoganglioside，GP1)，譬如:二涎酸神经节苷脂(disialoganglioside，GD1)及三涎酸神经节苷脂(trisialoganglioside，GT1)等。位于神经细胞膜上的神经节苷脂具有多种生理功能，譬如:调节膜蛋白的功能、促进蛋白在膜上的簇集、漂移、与蛋白共同构成复合受体等，同时某些神经节苷脂本身也是细胞与细胞之间相互识别的受体。目前认为，神经节苷脂在神经细胞的生长、发育及损伤后的再生过程中均发挥着重要作用。三涎酸神经节苷脂有两种亚型(GT1a和GT1b)，其中GT1b与多种膜蛋白受体构成符合受体参与神经细胞功能的调节。本文拟就神经节苷脂的生理及病理作用进行概述和总结。

1 神经节苷脂的结构和分布

1．1 神经节苷脂的结构

神经节苷脂(ganglioside，GS)是一种由亲水基团和亲脂基团构成的神经糖鞘脂［1］，其中亲水基团是含有唾液酸的寡糖链，暴露在细胞外液中，而疏水的基团是能够嵌入到细胞膜的脂质分子层中的神经酰胺基团。神经节苷脂的亲水基团上带有唾液酸(也叫涎酸)残基，不同的神经节苷脂所含的唾液酸数目不同，其连接的方式也不尽相同。已经检测出来的生物体内的神经节苷脂就有70多种。神经节苷脂的合成方式是以步进式的合成方式进行的，从葡萄糖到神经酰胺的转化开始，随后在神经酰胺上不断增加了半乳糖、唾液酸以及N-乙酰氨基半乳糖，三者的不断增加使得糖链不断延长，进而形成五、六、七聚糖等主要的大脑神经节苷脂。而神经节苷脂的命名方法则依照Svennerhnolm的原则，用大写的G代表神经节苷脂，根据所含有的唾液酸基团数目的不同分别用大写的M、D、T、Q以及P代表，除了唾液酸外的寡糖残基从一个到四个分别用小写的1-4表示，而用小写的a、b表示唾液酸的不同连接位点，譬如:GT1 b表示该种类型的神经节苷脂分子中共带有三个唾液酸并且有一个唾液酸连接在神经酰胺一侧半乳糖上的四糖基神经酰胺上。目前研究较多的神经节苷脂包括 GM1-3、GD1-3和GT1。而 GT1又可以分为 GT1a和 GT1b。其中GT1b广泛分布于神经系统的细胞膜中，是中枢神经细胞中主要的神经节苷脂类型，同时也是某些神经细胞膜的特征性组分。

神经节苷脂分子中除含有不同数量的唾液酸残基外，每个唾液酸分子上都带有一个单位的负电荷，唾液酸分子所带的负电荷不仅对细胞表面的负电环境起到一定的维持作用，同时也会影响整个神经节苷脂分子的空间构象，进而可能会影响到某些细胞外成分与膜蛋白的结合。如果神经节苷脂分子中含有多个唾液酸，那么这些唾液酸之间的相互连接方式与构象也可能与其效应强弱有着紧密的关系［1］。与单涎酸神经节苷脂相比较，三涎酸神经节苷脂因含有较多的唾液酸分子而使得其空间构象更为复杂，较单涎酸神经节苷脂的作用更强。

1．2 神经节苷脂的分布

神经节苷脂在脊椎动物组织细胞的细胞膜上广泛存在，在胎儿、新生儿的脑中以及中枢神经系统中神经节苷脂的含量都较高，因此认为神经节苷脂在神经的生长、发育及损伤修复中有重要的作用。同时神经节苷脂在神经系统的高含量表明，神经节苷脂极有可能也参与了轴突的延展生长、突触的传递活动以及神经元与神经胶质细胞间的相互作用［2］。大多数哺乳动物的组织细胞膜上都含有神经节苷脂，但以中枢神经系统含量最高，尤其是大脑灰质。研究表明用组织水解后所含有的唾液酸含量计算，在新鲜的大脑组织中每克灰质和每克白质中分别含有3 000-3 500 nmol/L、1 000-1 250 nmol/L，其含量远远超过其他组织。中枢神经系统的灰质中所含有的神经节苷脂的类型以GM、GD以及GT为主，其中GD主要是GD1a和GD1b两个亚型，而GT则以GT1b亚型为主，其次是GM2和GD3两个亚型。而在白质中则主要含有GM1和GM4。在神经系统的神经元胞体中神经节苷脂的含量比平均水平稍低，但在突触的突触小体中神经节苷脂的含量则比平均水平要高，说明神经节苷脂极有可能参与了突触的传递活动，与神经肌肉的传递功能密切相关。GD1b和GT1b是突触的前后膜上主要的神经节苷脂。

2 神经节苷脂的功能

细胞膜上的神经节苷脂具有多种生物学功能，其中最基本的功能是:①介导细胞与细胞或者细胞与基质间的相互作用;②对细胞膜上蛋白质的簇集、移动具有调控作用。除此外，神经节苷脂还具有强化和稳定细胞膜脂质双分子层的结构、促进细胞膜的稳定性、参与细胞黏附、调节细胞内外离子平衡及参与信号传递等作用［3］。

2．1 神经节苷脂可以参与神经突触的可塑性调节

所谓突触可塑性就是指突触根据其接收的不同强弱的信号刺激而产生不同的效应作用(包括突触数量、突触前膜内囊泡的数量、突触前后膜密度等)。突触的可塑性与大脑的高级活动如学习、记忆等活动的形成密切相关。1994年Irie在大脑的中隔核内某些胆碱能神经元的包膜内检测到神经节苷脂的存在，并将外源性抗GT1b和GQ1b抗体注射于局部发现:持续给药后使得学习和记忆的功能大幅降低，说明神经节苷脂参与该处神经递质的释放，而且在学习和记忆等功能的维持上发挥着重要的作用［1］。

2．2 神经节苷脂参与神经细胞的分化过程

无论是体内实验还是体外实验均发现在神经细胞分化的不同阶段神经节苷脂的种类和含量均不相同。在神经细胞的分化成熟阶段，神经节苷脂除了含量逐渐增加外，其分子结构上的涎酸类型也是由简到繁逐渐变化。当神经细胞发育成熟后，神经节苷脂的含量和类型也基本保持稳定，随着神经细胞的不断衰老，神经节苷脂的含量也呈不断下降趋势，这种变化与神经细胞的数量以及神经突触的退化呈正相关。

神经节苷脂分子中因含有带有负电荷的唾液酸残基，所以神经节苷脂对带有正电荷的Ca2+有一定的黏附和调节作用，神经节苷脂通过对钙离子内流和细胞外转运调节而维持细胞内外钙离子的动态平衡。研究发现，细胞核的内膜上存在有钠-钙泵，而神经节苷脂能够与钠-钙泵紧密的结合在一起，并且可以进一步增强该钠-钙泵的作用，使得钙离子能够从核转移到胞质［4］。同样，神经节苷脂也能够对细胞质膜上的钙离子进行调节。钙离子浓度的变化必然会引起那些钙调蛋白的激活或者抑制，也就是说神经节苷脂通过对钙离子的调节而影响(激活或者抑制)某些蛋白质的磷酸化，从而影响激酶的活性。

2．3 神经节苷脂对细胞内信号的调节

神经节苷脂对细胞内信号的调节作用应根据其结合的蛋白不同而发挥不同的作用，神经节苷脂可以与细胞膜上的一些蛋白结合而发挥正性调节作用，也可与其他蛋白结合而发挥负性调节作用。其中正性调节作用体现为:神经节苷脂可以通过增强神经生长因子(NGF)的作用以及促使酪氨酸激酶(Src)的活化从而促进成纤维细胞的增殖活动［5］，该效应产生的机制是神经节苷脂通过自身的神经酰胺基团锚定在了细胞质膜上，并通过神经节苷脂的聚集使得生长因子的受体相互簇集并达到活化的阈值。嵌入细胞膜的神经节苷脂一方面因其自身N末端脂链可以与酪氨酸激酶相互作用，另一方面神经节苷脂可以与酪氨酸激酶的负性调节区域结合而阻断酪氨酸激酶的抑制作用，从而激活酪氨酸激酶［6］。神经节苷脂的负性调节作用则主要表现在神经节苷脂能够抑制可溶性受体的自身磷酸化从而抑制胰岛素受体的信号传递过程，神经节苷脂的这种对胰岛素受体信号传递的直接调节作用已经由实验［7］证明。

2．4 神经节苷脂与肿瘤的关系

研究已经发现血清中神经节苷脂的异常增高很有可能标志着正常细胞的癌变，尤其见于呼吸系统和消化系统的恶性肿瘤。癌变后患者的血清中神经节苷脂的总体含量明显升高，并且会随着肿瘤的转移和恶性度的增高而不断升高。因此检测患者血清中神经节苷脂的含量也可以作为肿瘤预后以及复诊的一项依据［1］。

2．5 神经节苷脂同样也在突触传递中起到重要的作用

该作用是通过对神经递质—谷氨酸的调节而发挥效应的，加入外源性的GT1b可以影响突触囊泡上突触前膜谷氨酸的释放而使突触间隙和细胞外谷氨酸的浓度增高，进而在突触传递中起到一定的增强作用［8］。

除了以上几种功能外，神经节苷脂还有很多临床作用，例如神经节苷脂可以用于治疗周围神经疾病、治疗脊髓损伤、治疗蛛网膜下隙出血等。并且细胞脂质筏上的神经节苷脂还在神经细胞的黏附、分化以及蛋白转运中起着重要的作用［9］。1975年Roberti等［10］最早报道了关于神经节苷脂对神经再生的促进功能，发现用神经节苷脂处理被切断的猫的交感神经可以极大地提高神经突起的再支配功能。随后 Künnemann 等［11］、Sobeski等［12］、张继东等［13］、赵劲民等［14］的研究也证实神经节苷脂能够起到促进神经轴突再生的功能。

3 神经节苷脂在神经再生中的作用

神经再生的基本原理是使受损伤的神经细胞重新形成新的突起，从而使得神经与效应靶细胞间建立起新的突触联系而恢复神经对效应器的支配功能。众所周知，周围神经损伤后可以逐渐再生修复，而中枢神经系统在出生后则丧失了修复功能，即使是在神经细胞自身存活的情况下，中枢神经系统神经细胞所属的轴突、树突及其与周围组织的黏附关系等皆不能完全恢复。因此中枢神经系统在损伤或由于疾病所导致的损害常导致神经对效应器支配功能永久性丧失［15］。

3．1 神经节苷脂与促进神经再生的关系

由于神经节苷脂上所含因唾液酸残基的负电作用使得细胞膜上的负电荷大大增多，进而增强了负电荷与正电物质的结合能力，包括K+、Ga2+以及5-羟色胺和多巴胺等。二价的钙离子和带有负电荷的唾液酸具有很强的结合能力，二者结合后能够更好地维持细胞的兴奋性和正常的生理功能，而神经节苷脂的寡糖链能够识别并结合外源性的刺激因子。细胞膜因外源性神经节苷脂的嵌入会进一步增强细胞与相应活性分子间的相互作用，以激活细胞内再生相关信号通路，从而促进神经的再生。体外细胞培养实验通过外源性给予细胞培养液内神经节苷脂的浓度表明外源性的神经节苷脂可以通过一系列结合反应从而嵌入到Neuro-2a细胞的细胞膜上，进而促进神经微丝的形成，而神经微丝则是决定神经轴突再生形态的重要物质，也就是说，通过外源性神经节苷脂的加入促进了神经轴突的再生作用［16］。

另外，神经节苷脂还可以通过调节酶的活性以及细胞因子的作用而发挥促进神经再生的作用，例如神经节苷脂可以调节腺苷酸环化酶(adenylate cyclase，AC)、蛋白激酶(protein kinases，又称蛋白质磷酸化酶protein phosphakinase)以及Na+-K+-ATP酶的活性，通过对酶活性的调节从而有效地维持神经细胞的代谢活动，促进神经轴突的生长活动，进一步加快神经功能恢复的速度。与此同时，神经节苷脂还能够调节神经细胞对细胞因子如神经生长因子的反应而促进神经细胞的再生。

30年前GT1b作为肉毒毒素的受体被第一次提出，因肉毒毒素与GT1b结合后不引起任何大的结构性变化，毒素作用的发挥还需要其他的蛋白质作为其高亲和力的受体，因此提出了神经节苷脂-蛋白质双受体模型学说［17］。随后的实验确认A型肉毒毒素的蛋白质受体为突触囊泡蛋白2(Synaptic Vesicle 2，SV2)，SV2介导 A型肉毒毒素进入细胞［18］，是毒素的高亲和力受体，有文献报道:神经细胞膜上的三涎酸神经节苷脂(GT1b)是A型肉毒毒素(以及A型肉毒素重链)的低亲和力受体，可以与高亲和力受体SV2共同作用而促进毒素入胞。A型肉毒毒素重链与GT1b的结合可以增加细胞膜上局部高亲和力受体的密度，使得毒素在神经细胞膜上聚集，进而促进毒素-受体复合物的形成［19］。预先在培养的神经母细胞瘤的培养液中加入三涎酸神经节苷脂后可以增加细胞对A型肉毒毒素的敏感性，而耗竭三涎酸神经节苷脂后将影响毒素的内吞作用。还有人发现用神经氨酸酶(neuraminidase)去除神经节苷脂中的唾液酸基团可以减少肉毒毒素与细胞膜的结合作用，敲除与三涎酸神经节苷脂合成有关的基因则可以降低细胞对A型以及B型肉毒毒素的敏感性等等［20］。这些实验均说明神经节苷脂在A型肉毒毒素生物学毒性研究中所起的重要作用。三涎酸神经节苷脂与A型肉毒毒素的结合将促进毒素重链与其高亲和力受体的结合而形成完整的毒素-受体复合物进而发生内吞作用并介导毒素入胞。

早在20世纪90年代，一些在体的实验研究就发现A型肉毒毒素局部注射肌肉麻痹的恢复期(注射后的3-4个月)，随着肌肉功能的逐渐恢复在注射毒素的局部肌肉组织内可见一些新的运动终板样结构形成，并且认为这些新的运动终板样结构可能是A型肉毒毒素中毒后继发性的结构改变，是局部肌肉功能恢复的形态学标志。随后的体外实验研究发现A型肉毒毒素可以直接刺激运动神经元突起增长以及分支增多［21］，并且A型肉毒毒素重链本身也具有与A型肉毒毒素全毒素相似的促进神经突起再生的作用。

3．2 神经节苷脂与抑制神经再生的关系

有人认为神经节苷脂不仅能够与促进神经再生的因素相结合而起到促再生的作用，而且它还可能通过调节细胞间的介导反应而与抑制再生的因子结合从而起到抑制神经突起再生的作用［22］。譬如:已经证实对神经损伤后再生具有明显抑制作用的髓磷脂抑制因子就是目前已知的抑制神经再生的主要因素，髓磷脂抑制因子中公认的三种主要的轴突再生抑制因子是:髓鞘相关糖蛋白(myelin associated glycoprotein，MAG)、神经突起生长抑制因子(neurite outgrowth inhibitor，Nogo-A)和少突胶质细胞髓鞘糖蛋白 (oligodendrocyte myelin glycoprotein，OMgp)。这三种抑制因子均可以与细胞膜上的同一种受体结合而抑制神经轴突的再生，细胞膜上的这种受体叫做停止受体(Nogo受体，NgR)。事实上髓磷脂抑制因子的膜受体是一种受体复合物，包括停止受体(Nogo受体，NgR)、P75NTR、Troy或 Lingo及三涎酸神经节苷脂(GT1b)［23］。其中Nogo受体是一种含有472个氨基酸序列的膜蛋白，而且是一种被GPI(glycosyl phosphatidylinositolⅠ)锚定的膜蛋白，这种受体在神经元细胞中高表达［24］;P75神经营养素受体(neurotrophin receptor，P75NTR)是神经营养因子(neurotrophic factors，NTFs)的低亲和力受体，可以与酪氨酸激酶(tyrosine kinase，Trk)共同作用参与细胞的存活凋亡以及生长分化。研究证明，P75NTR作为NTFs的低亲和力受体可以促进NTFs与其高亲和力受体Trk的结合，增强细胞对神经营养因子的反应，进而起到促进神经再生的作用，同时，P75NTR还可以作为停止受体(NgR)的协同受体参与髓磷脂抑制因子抑制神经轴突的再生［25］，MAG、OMgp以及Nogo-A作为停止受体的功能性配体，是通过P75NTR的细胞外区域与停止受体中的羧基端结合而发挥抑制作用的。还有实验［26］证实，P75NTR可以与三涎酸神经节苷脂(GT1b)作用形成复合受体并且通过对RhoA活性的调节来发挥髓磷脂抑制因子对神经细胞的抑制作用。

有实验证明，细胞膜上停止受体的自身表达并不能使髓磷脂抑制因子起到抑制神经再生的作用［27］，也就是说，停止受体本身不具有信号转导的能力，而髓磷脂抑制因子需要与受体复合体中的其他分子相结合才能激活细胞内与轴突生长抑制相关的细胞内信号通路。事实上，停止受体蛋白复合体中的GT1b是髓磷脂抑制因子的低亲和力受体，髓磷脂抑制因子与GT1b的结合可激活抑制轴突再生的的信号通路［28］。研究已经证实髓磷脂抑制因子与GT1b的结合可以激活细胞内RhoA-Rock信号通路从而影响细胞内骨架蛋白(如肌球蛋白和肌动蛋白)的聚合和重组功能而发挥其抑制神经轴突再生的作用［29］。

高等动物体内含有三种类型的Rho GTP酶:RhoA、RhoB以及RhoC。三种类型的Rho GTP酶虽然在蛋白分子结构上有85%的相似性，但是它们在细胞内发挥的作用却不尽相同［30］。RhoA主要发挥调节功能，即调节肌球-肌动蛋白的收缩性，从而参与细胞轴突的延伸和回缩;RhoB主要集中于细胞内质体中，调节细胞因子的转运活动，参与细胞存活;而RhoC则与细胞自身运动有关。研究表明激活状态下的RhoA可以刺激其下游的RhoA激酶——Rock，Rock是Rho的效应因子，属于丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族成员，分为RockⅠ和RockⅡ两个亚型，Ⅰ亚型主要表达于非神经组织内，例如胰、肾、肺、骨骼肌等，Ⅱ亚型则只表达于脑组织内。Rock的分子结构中包括四个区域，分别是氨基端和羧基端的催化结构域、Cys/His结构区，以及可以与Rho的α卷曲螺旋结构相结合的中间区域。细胞质内包括两种形式的Rho蛋白，分别是处于活化形式的Rho-GTP和非活化形式的Rho-GTP。MAG、OMgp以及Nogo-A与停止受体(NgR)复合物结合后能够将相应的抑制信号传入细胞内，从而引起细胞内RhoA和Rock的活化而发挥抑制神经轴突再生的作用。

以上三涎酸神经节苷脂在神经细胞膜上的作用表明，其不仅能够与抑制因子结合而发挥抑制作用，它也能够与促进神经轴突再生的因子结合从而发挥促再生的作用，虽然已经知道A型肉毒毒素的低亲和力受体是GT1b，但其与GT1b结合后所引起的一系列细胞内的活动变化，例如信号通路、基因表达、蛋白转录运输、细胞代谢等改变却了解得不是很清楚，应该成为研究者们现在或者将来探讨的重点所在。

［1］宁娜，陈乃宏．神经节苷脂的生物学活性［J］．生理科学进展，2009，40(1):24-30．

［2］Watanabe S，Endo S，Oshima E，et al．Glycosphingolipid synthesis in cerebellar Purkinje neurons:roles in myelin formation and axonal homeostasis［J］．Glia，2010，58(10):1197-1207．

［3］RummeL A，Mahrhold S，Bigalke H，et al．The Hcc-domain of botulinum neurotoxins A and B exhibits a singular ganglioside binding site displaying serotype specific carbohohydrate interaction［J］．Mol Microbiol，2004，51(3):631-643．

［4］Xie X，Wu G，Lu ZH，et al．Potentiation of sodium-calcium exchanger in the nuclear envelope by nuclear GM1 ganglioside［J］．J Neurochem，2002，81(6):1185-1195．

［5］Li R，Liu Y，Ladisch S．Enhancement of epidermal growth factor signaling and activation of SRC kinase by gangliosides［J］．J Biol Chem，2001，276(46):42782-42792．

［6］Cary LA，Cooper JA．Molecular switches in lipid rafts［J］．Nature，2000，404(6781):945-947．

［7］Yamashita T，Hashicamoto A，Haluzik M，et al．Enhanced insulin sensitivity in micelacking ganglioside GM3［J］．Proc Natl Acad Sci USA，2003，100(6):3445-3449．

［8］Watanabe S，Tan-No K，Tadano T，et al．Intraplantar injection of gangliosides produces nociceptive behavior and hyperalgesia via a glutamate signaling mechanism［J］．Pain，2011，152(2):327-334．

［9］黄成日．脂质筏神经鞘磷脂在T细胞活化中的作用［J］．中国免疫学杂志，2014，30(11):1574-1577．

［10］Roberti R，Binaqlia L，Francescanqeli E，et al．Enzymic synthesis of 1-alkyl-2-acyl-sn-glycero-3-phosphorylethanolamine through ethanolaminephosphotransferase activity in the neuronal and glial cells of rabbit in vitro［J］．Lipids，1975，10(3):121-127．

［11］Künnemann J，Dietzmann K，Heinrich P．Regeneration of the sciatic nerve in the rat modified by neurotrophic factors［J］．Zentraible Neurochir，1991，52(3):119-122．

［12］Sobeski JK，Kerns JM，Safanda JF，et al．Function and structural effect of GM1 ganglioside treatment on peripheral nerve graft in the rat［J］．Macrosurgery，2001，21(3):108-115．

［13］张继东，谭学新，王玉新．神经节苷脂GM1促进兔面神经再生［J］，辽宁医学杂志，2002，16(3):140-141．

［14］赵劲民，刘昌华，杨志，等．神经节苷脂GM1促进兔异体移植神经再生的作用观察［J］．广西医科大学学报，2003，20(6):864-867．

［15］王然芸，郭永明，郭义．周围神经再生和修复的研究进展［J］．天津中医药，2011，28(3):260-261．

［16］Roisen FJ，Bartfeld H，Nagele R，et al．Ganglioside stimulation of axnoal sprouting in vitro［J］．Science，1981，214(4520):577-578．

［17］Peng L，Tepp WH，Johnson EA，et al．Botulinum neurotoxin D U-ses synaptic vesicle proteinens SV2 and gangliosides as receptors［J］．PLoS Pathogens，2011，7(3):e1002008．

［18］Dong M，Liu H，Tepp WH，et al．Glycosylated SV2A and SV2B mediate the entry of botulinum neurotoxin E into neurons［J］．Mol Biol Cell，2008，19(12):5226-5237．

［19］Baldwin MR，Barbieri JT．Association of botulinum neurotoxins with synaptic vesicle protein complexes［J］．Toxicon，2009，54(5):570-574．

［20］Kitamura M，Igimi S，Furukawa K，et al．Different response of the knockout mice lacking b-series ganglioside against botulinum and tetanus toxins［J］．Biochim Biophys Acta，2005，1741:1-3．

［21］Coffield JA，Yan X．Neuritogenic antions of botulinum neurotoxin A on cultured motor neurons［J］．J Pharmacol Exp Ther，2009，330(1):352-358．

［22］Vyas AA，Patel HV，Fromholt SE，et al．Gangliosides are functional nerve cell ligands for myelin-associated glycoprotein(MAG)，an inhibitor of nerve regeneration［J］．Proc Natl Acad Sci USA，2002，99(12):8412-8417．

［23］Mehta NR，Lopez PH，Vyas AA，et al．Gangliosides and nogo receptors independently mediate myelin-associated glycoprotein inhibition of neurite outgrowth in different nerve cells［J］．J Biol Chem，2007，282(38):27875-27886．

［24］Wong ST，Henley JR，Kanning KC，et al．A p75(NTR)and Nogo receptor complex mediates repulsive signaling by myelin-associated glycoprotein［J］．Nat Neurosci，2002，5(12):1302-1308．

［25］Park KJ，Grosso CA，Aubert I，et al．p75NTR-dependent myelin mediated axonal degeneration regulates neural connectivity in the adult brain［J］．Nat Neurosci，2010，13(5):559-566．

［26］Yamashita T，Higuchi H，Tohyama M．The p75 receptor transduces the signal from myelin-associated glycoprotein to Rho［J］．J Cell Biol，2002，157(4):565-570．

［27］Wörter V，Schweigreiter R，Kinzel B，et al．Inhibitory activity of myelin associated glycoprotein on sensory neurons is large［J］．PLoS One，2009，4(4):e5218．

［28］Mckerracher L．Ganglioside rafts as MAG receptors that mediate blockade of axon growth［J］．Proc Natl Acad Sci USA，2002，99(12):7811-7813．

［29］He Z，Koprivica V．The Nogo signaling pathway for regeneration block［J］．Ann Rev Neurosci，2004，27:341-368．

［30］Wheeler AP，Ridley AJ．Why three Rho proteins:Rho A，Rho B，Rho C and cell motility［J］．Exp Cell Res，2004，301(1):43-49．