肝细胞癌18F-FDG PET/CT最大标准化摄取值的影响因素

王晓耘，王健东，史佩东

（1.上海健绿医学院附属嘉定区中心医院 普外科，上海 201800；2.上海交通大学医学院附属新华医院普外科，上海 200092）

肝细胞癌（以下简称肝癌）是常见的恶性肿瘤之一，PET/CT（正电子发射计算机断层显像）作为一种较新的影像技术，能同时反映组织空间解剖及功能代谢的状态，在肝癌的诊断中发挥越来越重要的作用[1-3]。最大标准化摄取值（maximum standard uptake value，SUVmax）是PET/CT检查常规应用的半定量指标，能反映组织代谢的活跃程度，与细胞的分裂、增殖速度有着密切联系，能灵敏地反映肿瘤组织的生物学行为，因此已经越来越多地被应用在鉴别肿瘤良恶性、临床分期、判断预后及评估放化疗疗效等方面[4-6]。SUVmax受诸多不同临床病理因素的影响，且在不同的恶性肿瘤中相关的影响因素也不尽相同，但目前在肝癌中的相关研究还较少。本研究回顾性分析上海交通大学医学院附属新华医院2011年7月至2015年1月行氟-18脱氧葡萄糖（18F-FDG）PET/CT检查的35例肝癌手术治疗患者的PET/CT影像及临床病理资料，寻找肝癌SUVmax与临床病理因素的相关性，旨在为此类患者的临床诊治提供参考。

1 资料和方法

1.1 研究对象

本组男27例，女8例；年龄29～73，平均（53.7±12.4）岁。均未经任何抗肿瘤药物治疗或其他可能影响SUVmax结果的干预，其中12例患者伴有淋巴结转移，5例患者伴有微血管癌栓。根据病理分级癌细胞高分化2例，中分化19例，低分化14例。病理分期根据最新美国第8版AJCC分期[7]，无I期患者，II期患者17例，III期患者6例，另外12例为IV期，均伴有淋巴结转移。

1.2 设备和显像

研究设备为西门子Biography 64 PET/CT仪。患者禁食6 h以上，在静息状态下静脉注射氟-18-脱氧葡萄糖（18F- flourodeoxyglucose，FDG），剂量为5.3～6.1 MBq/kg（0.145～0.165 mCi/kg）。注射示踪剂约60 min后进行显像。PET采集条件：采集6～7个床位，每一床位采集2～5 min，图像尺寸200，以CT作为衰减校正的基础。PET/CT图像重构建采用有序子集最大期望迭代法，3个迭代，24个子集，2 mm过滤器。CT图像的获取和重建采用优化参数的衰减校正。CT采集获得的数据用于PET的低噪声衰减校正，并用于PET与CT的融合。

1.3 图像评估

由2位核医学科医师及1位具有丰富阅片经验的肝胆外科医师进行图像评估。原发肿瘤病灶的放射性核素浓聚部位设置感兴趣区（ROI），由计算机软件计算出ROI的SUVmax。肿瘤直径测量取最大直径，若有多枚结节则计算最大直径的总和。

1.4 统计学分析

采用SPSS l9.0统计软件包。计量资料行正态性检验，符合正态分布的采用（均数±标准差）表示，分组变量进行方差齐性检验。分组变量（性别、病理级别、TNM分期、T分期、N分期、微血管癌栓）各组间SUVmax比较采用单因素方差分析。连续性变量（年龄、肿瘤大小）与SUVmax的关系采用Pearson相关分析。将单因素分析中差异有统计学意义的因素纳入多元线性回归模型行多因素分析，非正态分布的自变量转换为正态分布后纳入。诊断试验采用受试者工作特性（ROC）曲线。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 肝细胞癌SUVmax临床病理特征的单因素分析

肝癌患者不同病理分级、TNM分期、N分期间SUVmax差异有统计学意义（P＜0.05），而不同性别、T分期和有无微血管癌栓间SUVmax差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。进一步分析结果，病理分级各组之间差异均有统计学意义，肿瘤的分化程度越低，SUVmax越高。TNM分期II期与III期患者的SUVmax差异无统计学意义（P＞0.05），而IV期患者的SUVmax与前两者差异均有统计学意义（P＜0.01）。有淋巴结转移者SUVmax明显高于无淋巴结转移者，差异有统计学意义（P＜0.05）。

2.2 肝细胞癌SUVmax与肿瘤直径、患者年龄相关性拟合曲线分析

经拟合曲线分析，肝癌SUVmax与肿瘤直径呈正相关（r=0.528，P=0.001），见图1；与年龄无显著相关性（r=0.241，P=0.164），见图2。

2.3 影响肝细胞癌SUVmax的多因素分析

将单因素分析中差异有统计学意义的临床病理特征纳入多元线性回归模型，分析结果显示病理分级、N分期、肿瘤直径是肝癌SUVmax的独立影响因素（P＜0.05），而TMN分期不是肝癌SUVmax的独立影响因素（P＞0.05），见表2。

2.4 肝细胞癌SUVmax对淋巴结转移的预测作用

根据上述分析结果，肝癌患者N0期与N1期的SUVmax差异有统计学意义（P＜0.01），见图3。作ROC曲线分析肝癌SUVmax预测淋巴结转移的诊断效能。结果示，AUC（曲线下面积）为0.83，95%CI（可信区间）为0.677～0.983，与参考线的AUC为0.5比较，差异有统计学意义（P＜0.01），提示SUVmax对预测淋巴结转移有诊断效能。正确诊断指数（约登指数）最大为1.62，SUVmax为8.78，为诊断淋巴结转移的最佳截点，敏感度为75%，特异度为87%，当SUVmax升高，特异度增加，而相应敏感度降低，当以SUVmax＞ 10，特异度＞91%，敏感度为50%，见图4。

表1 SUVmx与肝癌患者临床病理特征的关系

图1 肝癌患者18F-FDG PET/CT SUVmax与年龄相关性

3 讨论

目前PET/CT最常用的显像剂仍是18F-FDG，SUVmax作为一种半定量指标，反映细胞FDG摄取程度，与细胞的分裂、增值速度有关，可评价肿瘤的恶性程度与侵袭性，与预后密切相关。一些研究表明，SUVmax与肿瘤的分化程度、预后、放化疗疗效等因素相关[8-11]。

肝脏是葡萄糖代谢的主要器官，与其他脏器不同，其组织内含有特异的葡萄糖-6-磷酸酶，可加速18F-FDG的代谢过程[12]，因此正常肝组织SUVmax较低，即使被肿瘤细胞侵袭，若肿瘤恶性程度不高，正常肝组织仍能合成葡萄糖-6-磷酸酶，仍可较快代谢18F-FDG，可使SUVmax接近正常肝组织，而恶性程度高的肝癌合成葡萄糖-6-磷酸酶的能力差，使细胞内18F-FDG含量明显升高，因而使SUVmax显著升高。肝脏的这一特点使得不同恶性程度肿瘤之间的SUVmax必然会有显著差异。本研究也证实了这一点，高分化、中分化、低分化肝癌的SUVmax均值分别为3.97、6.36、11.31，呈明显的相关性，分化程度越低，SUVmax越高，这一结论与张一秋等[13]的观点一致，他们认为肝细胞癌SUVmax与肿瘤分化程度负相关。

图2 肝癌患者18F-FDG PET/CT SUVmax与肿瘤直径相关性

表2 肝癌患者SUVmax影响因素多元线性回归分析

原发肿瘤的体积越大，癌细胞的数目就会越多，为了维持不断增殖、分化的肿瘤生物学行为，肿瘤组织需要不断摄入和代谢葡萄糖，这使得FDG摄取增加，SUVmax相应升高。对肝脏而言，另一方面正常肝组织减少，葡萄糖-6-磷酸酶合成减少，FDG代谢减少，SUVmax升高。一些研究表明不同肿瘤SUVmax都会随肿瘤体积增大而相应升高[14-16]，而张一秋等认为在肝细胞癌中SUVmax也与肿瘤大小呈正相关[13]。本研究亦证实了这一点，但发现肝癌的临床分期并非SUVmax的独立影响因素，且II期与III期的SUVmax无统计学差异。这主要是由于AJCC分期中，II期以上肝癌的病理分期不仅仅决定于肿瘤大小，亦是由肿瘤数量和侵犯范围决定的，单发的直径较大的肿瘤，若无主要血管或周围组织的侵犯，也可能只被分为T1b或T2期。

图3 有淋巴结转移与无淋巴结转移肝癌患者SUVmax比较

本研究中TNM分期II期与III期患者的SUVmax无显著差异，IV期患者SUVmax却显著高于前两者，这一结果其实与N分期一致。从第7版肝细胞癌AJCC分期开始[17]，淋巴结转移（N1）作为一种独立的影响分期及预后的因素被分为IVa期，相较于之前的IIIc期，现在认为出现淋巴结转移的肝癌患者预后与远处转移相似。肝癌的淋巴结转移在影像学上往往会表现为淋巴结增大，在PET/CT上也会表现为高代谢状态，不难在术前影像中发现淋巴结转移，且无影像学表现的隐匿性淋巴结转移很罕见[18]，因此似乎不需要进一步做其它研究和评估，但实际上受到反应性增生淋巴结的干扰，影像学的特异度会受影响，无论直径或是其标准化取值都无法100%明确是否为转移淋巴结，需要结合更多方面来对治疗方案和预后进行评估。Nambu等[19]进行了一项包括66例原发性肺癌患者的18F-FDG PET影像学研究，发现有淋巴结转移组SUVmax显著高于无淋巴结转移组，而当SUVmax＞12，有70%的患者发生淋巴结转移。而Koksol等[14]认为肿瘤原发灶与淋巴结的SUVmax比值对于预测非小细胞肺癌的淋巴结转移有意义。Kawamura等[20]认为PET/CT不仅可以对肝癌进行很好的定性定量分析，同时也能够准确评估肝癌分期、预测肝癌患者预后，并决定治疗策略，他们的研究发现肝癌原发灶SUVmax≥4.0是PET/CT发现肝外转移（包括淋巴结转移）的独立影响因素，原发灶SUVmax≥4.0的患者预后明显变差，所以认为肝癌原发灶SUVmax对于预测肝癌患者的预后有重要意义。本研究对肝癌SUVmax与淋巴结转移的相关性进行分析，发现SUVmax对于淋巴结转移的风险也有一定的预测价值，其意义可能为手术患者的预后提供评估依据，当SUVmax较高时，发生淋巴结转移的危险性显著增加，应重视对肝周淋巴结情况进行评估，并更为谨慎地决定是否手术治疗。

图4 肝癌患者SUVmax预测淋巴结转移的ROC曲线

本研究仍有一些不足之处。首先，我们的研究对象仅限于手术患者，有些更高临床分期或者拒绝手术的患者并没有纳入研究，这可能会造成选择偏差，且数量不够充足，缺乏I期的患者，需行多中心、大样本研究进一步验证结果。第二，不同的仪器会造成SUVmax的差异，所以我们的数据并不能简单直接应用于其他机构。第三，手术切除的淋巴结标本也可能因术中未发现导致部分阳性标本遗漏，如位置较深的小淋巴结，对结果造成影响。但无论如何，我们确实证明了病理分级、肿瘤大小、淋巴结转移是肝癌SUVmax的独立影响因素，且SUVmax对于预测淋巴结转移有意义，这项发现可能有助于评估肝癌患者的预后，对于发现SUVmax明显升高的患者，应当对预后情况及下一步治疗方案重新评估。