膝关节骨性关节炎疾病负担与疾病风险模型研究进展

王丽敏，陈泓伯，鲁 寒，岳伟华，尚少梅*

（1.北京大学护理学院；北京100191；2.北京大学第六医院）

膝关节骨性关节炎(knee osteoarthritis，KOA)是由于增龄、肥胖、劳损、创伤、关节先天性异常、关节畸形等许多因素引起的以膝关节软骨变性或破坏、关节边缘骨赘形成和软骨下骨反应性增生的退行性病变为特征的慢性骨关节病[1]，是老年人常见的关节疾病。国外60 岁以上人群症状性KOA 的发病率为10.0%～16.0%，影像学KOA 发病率为35.0%～50.0%[2⁃9]；国内60 岁以上老年人症状性KOA 发病率为11.1%～21.9%[10⁃13]，影 像 学 KOA 发 病 率 为 37.5%～46.6%[12,14⁃16]。KOA 造 成 的 疾 病 负 担 日 益 加 重，疾 病负担分析有助于提高人们对疾病的重视，而疾病风险模型的研究则有助于在综合危险因素基础上，指导、促进个体不良行为的改变。现就KOA 疾病负担与疾病风险模型研究现状进行综述，以期能够提高对KOA 的重视，促进KOA 疾病风险模型的研究。

1 KOA 疾病负担

在2010 年—2017 年全球疾病负担中，肌肉骨骼疾病造成的伤残寿命年损失（years lost due to disability,YLDs)在总负担中占16%～19%，是主要的致残性疾病之一，其中骨关节炎造成的YLDs 在肌肉骨骼病疾病负担中位列第3 位，KOA 导致的疾病负担在骨关节疾病负担中占83%～86%[17⁃21]。随着KOA 患病率的增加，其导致的疾病负担和社会负担逐渐增加。美国全国调查数据显示，20 年间KOA 男性、女性患病率分别增加了2 倍、3 倍，症状性KOA 总人数约为1 510 万，65 岁以上达到680 万人，其中50%的症状性KOA 病人将进行关节置换[22]；澳大利亚2003 年—2013 年全膝关节置换量和总费用增长了2 倍，2013 年超过9 亿澳元，预计到2030 年总费用将达到34 亿澳元[23]；西班牙国家医疗统计数据显示，1997 年—2011 年膝关节置换人数增加了2.26 倍，膝关节置换术后修补率从5.4%增加至11.9%；预计至2030 年，45 岁及以上人群膝关节置换率将比2011 年增加35.1%～44.9%，关节置换术后修补的将比2011 年增加51.1%～129.9%，手术时间将增加36.0%～49.8%[24]。我国目前没有大范围的KOA 患病人数统计，按照2018 年底60 岁以上老龄人口总量为2.49 亿人，症状性KOA 平均患病率15%估计，60 岁以上老年人症状性KOA 患病人数达到3 735万例；2018 年我国全膝关节置换24.9 万例次[25]，按照1例全膝关节置换总费用约为5.2 万元[26]计算全膝关节置换总费用约为129.48 亿元，术后翻修率一般为9%，一期翻修总费用、二期翻修总费用为初次置换的1.3倍和2.2 倍[27]。在我国人口基数大、老龄化进程加快的背景下，KOA 导致的疾病负担和社会负担将是巨大的。

2 KOA 疾病风险模型研究现状

KOA 是一种与年龄累积相关的、患病率高、严重影响病人生命质量的慢性致残性疾病，目前KOA 病因尚不明确，也没有有效的治疗手段。国内外大量流行病学研究发现一系列KOA 疾病发生和进展的危险因素，为KOA 早期危险因素识别和行为干预提供了有力的支撑。疾病风险模型是在综合各项危险因素的基础上，对个体KOA 患病风险进行估计，早期识别高危个体，以针对个体可修正的危险因素进行提早干预，延缓发病和疾病进展，达到疾病一级预防和二级预防的目的。而疾病一级预防对于减轻疾病社会负担和经济负担具有重大的意义。

2.1 国外主要KOA 疾病风险模型研究 英国诺丁汉KOA 风险预测模型[28]是最早的KOA 发病风险预测模型，该模型基于英国诺丁汉郡4 个社区424 名40～79岁人群12 年回顾性队列研究建立。模型构建时考虑了年龄、性别、家族史等不可改变的预测因素及体质指数（body mass index，BMI）、职业因素、膝部受伤史等可修正因素预测12 年KOA 发生风险。研究最终构建了影像学KOA 发病风险模型、症状性KOA 发病风险模型、进展性KOA（基线被诊断为KOA，随访中影像学K～L 分级增加至少1 级）发生模型。该模型使用简单易得的变量进行预测，但因为样本量小且样本仅为诺丁汉城社区居民，其稳定性和代表性受到质疑。瑞典男性青少年40 年KOA 预测模型[29]为诺丁汉简化修正模型，基于1969 年—1970 年瑞典征兵入伍的男兵，并查找1987 年（35 岁）—2010 年（59 岁）他们的住院和诊断记录，预测男性青少年40 年KOA 患病风险，模型中只保留年龄、BMI 和关节损伤史，是首个青少年远期KOA 发病预测模型。荷兰鹿特丹包含临床、基因和生物学因素的KOA 发病预测模型[30]的构建基于一项55 岁以上人群的队列研究（RS⁃Ⅰ），模型的验证则在RS⁃Ⅱ期人群中和英国Chingford 队列研究进行，预测个体未来9 年的KOA 发病风险。RS⁃Ⅰ纳入的因素包括基础变量（年龄、性别、BMI 等）、问卷变量（如疼痛、吸烟行为、教育程度等）、基因风险得分、生化标记物(uCTX⁃Ⅱ)、影像学因素[K⁃L 基线得分、手骨性关节炎（OA)、髋关节OA]。结果显示，问卷变量、基因及生化标记物是否纳入模型并不能提高模型区别度，而基线K⁃L1 级是提高模型区别效度的重要因素。模型因纳入了KOA 诊断最重要的影像学指标，使得模型的预测效力显著提高。英国清福德中年女性4 年影像学KOA 发病预测模型与临床预测模型[31]基于649 例Chingford 女性骨质疏松和骨关节炎4 年回顾性队列建立，以个体膝关节为分析对象，多元Logistic 回归仅纳入双变量有意义的变量，包括病人特征（年龄、绝经年龄、BMI、腰臀比、20 岁时的体重、膝水平股四头肌周径）、用药情况（止痛药使用、避孕药使用）、生物标志物[软骨退化指标CTX⁃Ⅱ、雌二醇（E2）]；膝关节症状评估（关节僵硬、肿胀、损伤、疼痛评估等）、影像学因素（基线K～L 分级、髋部α 角、基线对侧关节影像学KOA 发生、脊柱L1～L4骨密度等）。KOA 临床预测模型（不纳入影像学因素）有意义变量为年龄、股四头肌周长、CTX⁃Ⅱ；KOA 影像学预测模型有意义变量为年龄、股四头肌周长、基线K～L 分级、髋部α 角、基线对侧关节影像学KOA 发生、脊柱L1～L4骨密度。此外，还有基于既往研究中危险因素构建的KOA 风险计算器[32]、仅包含基因的KOA 基因风险预测模型[33]、整合KOA 发病过程中关节组织的物理、化学和生物机制的发病风险机械模型[34]等，此类模型对个体KOA 发病风险进行计算，但并不是对某一时间发病的预测。

2.2 我国KOA 疾病风险模型研究现状 目前，我国KOA 疾病风险模型研究较少，仅见中国中医科学院张兴平团队基于临床科研共享系统建立的膝骨性关节炎分级模型[35]，该模型基于753 例22～92 岁门诊和住院的KOA 病人建立，其中男161 例，女592 例。该模型包含中医评估因素的临床KOA 预测模型，模型最终纳入13 项影响因素，其中危险因素为高龄、肥胖、病程长、反复发作、下肢畸形、股四头肌萎缩、WOMAC 指数、中医证候量表积分、视觉模拟评分（VAS），保护因素包括单膝疼痛、疼痛部位局限、膝关节活动度（负相关）。根据K～L 分级，分别计算个体Ⅰ～Ⅳ级发生风险，以风险值最高的等级为个体KOA 风险等级。该模型基于中医对KOA 诊疗的特点，构建了包含中医评估因素的KOA 临床模型，是我国目前仅见的KOA 疾病预测模型，因模型定级计算复杂，后期已针对模型开发了软件[36]，针对病人的信息，即可预测病人临床KOA分级。然而该模型尚存在一定的不足。首先，该模型基于中医诊疗系统构建，具有较强的中医特色，如对病人信息的采集结合中医的望、闻、问、切进行，主要评估内容包含中医证候量表积分，使得模型的普适性受到很大的限制。其次，模型构建人群中女性比例达到78.6%，性别比例失衡严重，这可能是导致性别作为KOA 发病重要的危险因素未进入最终模型的原因，而男性和女性KOA 发病存在较大的差异，使得模型对于男女发病的预测准确性受到质疑。此外，模型为基于横断面调查数据构建的疾病风险诊断模型，无法对未来特定时间发病可能性进行预测，即非疾病预后模型。

3 针对KOA 疾病风险模型的思考

KOA 作为一种重要的慢性致残性疾病，其发病机制虽未完全阐明，但更多的学者认为KOA 是一种现代生活方式病，危险因素的控制对于延缓发病与疾病进展至关重要。KOA 疾病风险模型将为个体提供综合的危险因素评估工具，通过指导个体有针对性地控制危险因素，有效减少发病、延缓疾病进展，减轻KOA 造成的疾病负担与社会负担。英国、美国、瑞典、荷兰等国家已基于KOA 队列人群建立了疾病风险模型，对个体未来某一时间KOA 发病风险进行预测，即预后模型也有对个体未来（不指定时间）KOA 发病风险进行预测的模型即诊断模型。综合分析模型中的变量，有的模型仅纳入年龄、性别、BMI、膝关节损伤、家族史等简单易获得的变量，有的模型则在简单易获得变量外，加入基因、生化、影像学等指标以获得预测效力更高的模型。而在模型构建的方法上，主要为Logistic 回归方法。目前，我国还没有基于队列建立的KOA 发病风险模型，仅一项基于横断面数据构建的KOA 分级模型，无法对未来发病进行预测。因此，有必要基于队列人群构建我国KOA 疾病风险模型。此外，对于KOA 疾病风险模型的构建，除纳入已知的流行病学影响因素外，需要与临床结合，纳入更多敏感性指标。经大量的流行病学研究，被广泛认可的与KOA 发生、进展密切相关的危险因素主要有年龄[28⁃29,35,37⁃38]、性别（女性）[28,37]、肥胖[28⁃29,35,37⁃40]、膝 关 节 损 伤 史[28⁃29,37]、职 业 因 素[28,37]（职 业性跪、蹲、举），这些因素被视为与KOA 发生、发展存在一定的因果关系。实验性研究和临床研究表明，营养（维生素C、维生素E 等抗氧化剂作用）、骨矿物质密度、雌激素水平、股四头肌肌力、高强度体力活动等与KOA 发病存在一定的关系[41]。此外，虽然大多数研究者认为骨关节炎是环境因素和遗传因素交互作用的疾病，但因不能确定易感基因，无法证明基因与疾病发生作用[42⁃43]，但家族史可在一定程度上预测KOA 发病可能性[1,28,44]。最新研究发现，肥胖除了会造成膝关节负荷过重导致膝关节的关节间隙变窄，关节面相互磨损导致KOA 外，肥胖过程中脂代谢指标的变化也与KOA 发 生、发 展 密 切 相 关[45⁃48]。BMI 是 以 往 流 行 病 学衡量肥胖与KOA 发生关系的主要指标，但BMI 是一个综合性体重指标，并不能区分机体脂肪和肌肉。在同等BMI 情况下，肌肉含量多则个体肌力较强，会维持膝关节的稳定，KOA 发生风险会减低；而脂肪较多的中心型肥胖的个体则会造成步态不稳，KOA 发生风险会增大。研究显示，低BMI 但腹围大的个体比高BMI 但腹围小的个体更易患KOA[45]；其他研究也显示腹围与KOA 发生、发展及躯体功能减低的关系不弱于或强于BMI[47,49⁃51]，腹围或许更能反映肥胖个体脂肪对膝关节的影响，更具有KOA 发病预测价值。但是BMI 和腹围都是大体反映内脏脂肪的指标，随着研究的深入，学者开始探究人体成分（脂肪量、脂肪百分比、肌肉量、肌肉百分比及骨量等）与KOA 发病的关系，然而结论并不一致[52⁃54]。哪个体质指标与KOA 更为相关，在疾病预测中更重要、更有价值则需要继续探索。

人口寿命的延长和肥胖率增加一直被认为是KOA 患病率高的重要原因，但是Wallace 等[55]基于尸体骨骼分析了工业早期1 581 具骨骼，现代后工业期819 具骨骼，以及176 具史前狩猎和农耕者的骨骼，骨骼年龄均为50 岁以上，KOA 的诊断为有无骨质象牙化（即骨与骨摩擦产生的光面）。结果显示，KOA 患病率在现代后工业期为16%，而在工业早期和史前时期仅为6%和8%；现代后工业期双侧KOA 比例现代后工业期为42%，是史前时期的2.5 倍，是工业早期的1.4 倍；在控制年龄和BMI 等因素后，现代后工业期KOA 患病率为工业早期的2.1 倍，表明长寿和BMI 并不能很好地解释KOA 患病率增高的原因。而各个时期人类生活环境和生活方式的变化可能是解释KOA患病率增高的危险因素，而膝关节作为一种现代生活不匹配性疾病，更多的危险因素需要被发掘和探究。

因此，在构建KOA 疾病风险模型时，需要结合目前研究进展及临床实践，将更多敏感性指标纳入模型，以更精准地预测个体KOA 疾病风险、筛查高危人群，提早进行行为干预与健康管理，减轻KOA 造成的负担。