替米沙坦联合前列地尔对糖尿病肾病氧化应激、免疫炎性反应及肾功能的影响

黄秀丽，吴艳，喻荷淋，刘阳

糖尿病肾病(diabetic kidney disease, DKD)是因糖尿病引起的慢性肾脏病变，是终末期肾病及相关死亡的主要原因。预防肾功能衰竭是临床治疗的关键，替米沙坦为非肽类血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，能促进血管扩张、纠正肾小球内高压、预防肾间质纤维化，保护肾脏功能[1]。前列地尔主要物质为前列腺素E1，具有靶向性作用于病变组织、拮抗炎性反应、抑制血小板聚集、改善微循环的作用[2]。二者联合应用对于改善糖尿病肾病肾功能效果值得肯定，但具体作用机制尚不十分清楚。相关研究表明，糖尿病肾病发生发展与氧化应激、慢性炎性浸润、免疫功能受损有关，而免疫功能受损主要表现为细胞免疫功能紊乱[3-4]。本研究以氧化应激、炎性因素、T淋巴细胞为切入点，分析替米沙坦联合前列地尔治疗糖尿病肾病的临床疗效及可能作用机制，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2017年7月—2019年6月遂宁市中心医院内分泌科收治的糖尿病肾病患者92例为研究对象，男52例，女40例，年龄42～70(55.1±7.2)岁；糖尿病病程5～15(10.0±1.20)年；糖尿病肾病病程3～15(8.5±1.2)月。采用随机数字表法分为试验组48例，对照组44例。2组糖尿病肾病患者性别、年龄、糖尿病病程、糖尿病肾病病程等比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表1。本研究经医院伦理委员会批准，患者或家属均知情同意并签署知情同意书。

表1 2组糖尿病肾病患者一般资料比较

1.2 选择标准 纳入标准：(1)糖尿病符合“中国2型糖尿病防治指南(2013年版)”[5]相关诊断标准；(2)糖尿病肾病符合“中国成人糖尿病肾脏病临床诊断的专家共识”[6]相关诊断标准；(3)蛋白尿排泄率20～200 μg/min。排除标准：(1)1型糖尿病者；(2)严重心脏、肝脏功能不全者；(3)对本次研究药物过敏者，(4)中途退出者。

1.3 治疗方法 所有患者均接受常规降糖、控制饮食、规律运动等对症治疗。对照组同时给予替米沙坦(四川科伦药业股份有限公司)口服，80 mg/次，1次/d。试验组同时给予替米沙坦联合前列地尔治疗，替米沙坦用法同对照组，前列地尔(哈药集团生物工程有限公司)10 μg加100 ml生理盐水，静脉滴注，1次/d。2组均连续治疗4周。

1.4 观察指标与方法 (1)氧化应激指标检测：治疗前、治疗4周末，采集患者空腹静脉血4 ml，离心取血清，采用分光度计法检测超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)水平。(2)炎性因子检测：治疗前、治疗4周末，同上取血清，采用酶联免疫吸附法检测血清白细胞介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)水平，采用免疫比浊法检测高敏C反应蛋白(hs-CRP)水平。(3)细胞免疫功能：治疗前、治疗4周末，同上取血清，采用流式细胞仪检测T淋巴细胞CD3+、CD4+、CD8+，计算CD4+/CD8+。(4)肾功能：治疗前，治疗4周末，同上取血清，采用酶联免疫吸附法检测尿素氮(BUN)、胱抑素C(CysC)水平，采用同位素99Tcm-DTPA标记法检测肾小球滤过率(eGFR)。

2 结 果

2.1 2组氧化应激指标比较 治疗前，2组糖尿病肾病患者血清SOD、MDA比较，差异无统计学意义(P>0.05)；与治疗前比较，治疗4周末，2组患者血清SOD降低，MDA升高(P<0.01)，且试验组糖尿病肾病患者血清SOD低于对照组，MDA高于对照组(P<0.05)，见表2。

表2 2组糖尿病肾病患者治疗前后 氧化应激反应指标比较

2.2 2组炎性因子比较 治疗前，2组糖尿病肾病患者血清IL-6、TNF-α、hs-CRP水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；与治疗前比较，治疗4周末，2组患者血清IL-6、TNF-α、hs-CRP水平明显降低(P<0.01)，试验组明显低于对照组(P<0.01)，见表3。

表3 2组糖尿病肾病患者治疗前后 血清炎性因子水平比较

2.3 2组T淋巴细胞亚群比较 治疗前，2组糖尿病肾病患者T淋巴细胞亚群比较，差异无统计学意义(P>0.05)；与治疗前比较，治疗4周末，2组患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+明显升高，CD8+明显降低(P<0.05)，试验组糖尿病肾病患者CD3+、CD4+T细胞、CD4+/CD8+T细胞明显高于对照组，CD8+明显低于对照组(P<0.05)，见表4。

2.4 2组肾功能比较 治疗前，2组糖尿病肾病患者BUN、CysC、eGFR水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；与治疗前比较，治疗4周末，2组患者BUN、CysC水平明显降低，eGFR明显升高(P<0.05)，试验组糖尿病肾病患者BUN、CysC水平明显低于对照组，eGFR明显高于对照组(P<0.05)，见表5。

表5 2组糖尿病肾病患者治疗前后肾功能指标比较

2.5 2组不良反应发生情况比较 2组治疗过程中均无头晕、头痛、胃肠道等不良反应发生。

3讨 论

糖尿病肾病是糖尿病三大微血管病变之一，我国2型糖尿病罹患糖尿病肾病在10%～40%之间，有1%～6%糖尿病肾病进展为终末期肾病患者[7]。微量白蛋白尿是糖尿病肾脏早期症状之一，及时减少控制尿白蛋白排泄率是逆转糖尿病肾脏发展、保护肾脏的关键[8]。血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂是目前循证医学证据支持最多的减少蛋白尿的药物之一，替米沙坦为一种特异性血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，能竞争性结合血管紧张素受体Ⅱ(AT1型)，抑制AngⅡ的致病作用[9]；与其他受体拮抗剂比较，具有半衰期长(24 h)、无蓄积作用的药效动力学特性，可有效降低肾小球内高压、高灌注、高滤过，减少蛋白尿[10]。但糖尿病肾病患者还伴有血管内皮功能异常、肾小球微循环功能障碍，学者多主张联合其他药物治疗。

前列地尔主要成分为前列腺素E1，属于细胞磷脂组成成分中多不饱和脂肪酸的氧化产物，其独特的脂微球包裹结构，能靶向作用于病变组织，更好地发挥药理效果[11]。前列地尔可通过作用于血管平滑肌细胞，达到促进血管扩张、抑制血小板活化、改善血液流变学的目的[12]。还能作用于交感神经末梢，阻止去甲肾上腺素释放，进而舒张血管平滑肌、增加肾血流量[13]。也能通过抑制肾素—血管紧张素—醛固酮系统活性，改善肾脏血流动力学状态，保护肾功能[14]。联合替米沙坦治疗可从不同途径发挥协同作用，提高治疗效果。程艳荣等[15]研究报道，前列地尔联合替米沙坦能够改善糖尿病肾病患者肾功能，提高临床疗效。本研究中，试验组糖尿病肾病患者BUN、CysC水平明显低于对照组，eGFR明显高于对照组，支持上述文献观点。

糖尿病肾病发病机制尚未完全阐明，但与氧化应激反应、炎性浸润、免疫功能受损有关[16-18]。高血糖可通过刺激线粒体呼吸链氧自由基释放等途径，导致肾脏细胞氧化应激损伤。SOD属于一种自由基清除剂，是反映机体氧自由基的重要指标；MDA是脂质过氧化物，是反映机体过氧化强度的指标[19-20]。糖尿病肾病也是一种炎性反应性疾病，血液中促炎/抗炎因子表达失衡，表现为IL-6、TNF-α、hs-CRP异常升高[21-22]。前列地尔能够靶向作用于炎性反应部位与病变血管，其脂微球包裹结构可保证药物释放持续稳定，能最大限度地拮抗局部炎性反应[23]。本研究中，试验组糖尿病肾病患者血清SOD低于对照组，MDA高于对照组，IL-6、TNF-α、hs-CRP水平明显低于对照组，与夏莉莉等[24]、权泽威等[25]文献报道基本相似。

表4 2组糖尿病肾病患者治疗前后T淋巴细胞亚群比较

糖尿病肾病患者红细胞免疫功能、黏附功能减退，伴有血管壁上循环免疫复合物堆积，导致机体细胞免疫功能受损，免疫功能低下[26-27]。前列地尔也是一种具有广泛生理药理作用的药物，能够增强红细胞柔韧性、调节细胞功能、抑制免疫复合物及免疫损伤[28-29]。动物实验证明，前列地尔可拮抗糖尿病肾病模型大鼠肾小管上皮细胞凋亡[30]。刘超等[31]研究认为，前列地尔具有优化机体免疫功能的作用，能改善糖尿病肾病患者T淋巴细胞功能紊乱状态。本研究中，试验组糖尿病肾病患者CD3+、CD4+、D4+/CD8+明显高于对照组，CD8+明显低于对照组，这也是试验组肾功能优于对照组的内在作用机制之一。

本研究结果表明，替米沙坦联合前列地尔有助于改善糖尿病肾病患者肾功能，可能与缓解氧化应激、炎性反应、调节细胞免疫功能等因素有关。本研究的局限性在于仅仅分析了替米沙坦联合前列地尔缓解炎性反应、调节细胞免疫功能的现象，两者通过何种路径、何种机制影响炎性因子、T淋巴细胞亚群，仍需要更多的基础研究与临床研究去证实。