新生儿血清维生素A水平与呼吸机相关性肺炎的临床分析

刘荣添 陈家颖 匡素素 刘丽辉 石景喆

1.深圳大学第一附属医院 深圳市第二人民医院儿科，广东深圳 518035；

2.广西壮族自治区河池市人民医院新生儿科，广西河池 547000

机械通气（mechanical ventilation，MV）是合并呼吸衰竭危重新生儿的重要治疗措施，也是最重要的呼吸支持治疗方式之一，尽管十分有效，然而由此带来的呼吸道屏障受损给临床治疗带来了困难。新生儿尤其是早产儿各器官发育尚不完善，免疫功能较差，呼吸机相关性肺炎（ventilator associated pneumonia，VAP）的发生率较高（10% ～ 65%），是机械通气失败的主要原因之一，亦是危及生命的重要并发症和常见的院内感染。维生素A（vitamin A，VA）又名视黄醇是一种脂溶性维生素，是维持上皮组织功能和结构完整所必需的物质。国内婴幼儿VA缺乏普遍存在，蒋依伶等[1]研究提示我国儿童VA缺乏率61.7%，有调查发现55.87%的新生儿存在维生素VA缺乏，在早产儿中VA缺乏程度更严重。研究证实，VA的代谢产物视黄酸可以上调肺表面活性蛋白（surfactant protein）B基因的表达，从而影响肺表面活性物质的生成。在动物实验中还发现，补充视黄酸能够使小鼠的肺泡数量增加50%影响其肺泡化。本研究旨在分析血清VA水平与VAP之间的关系，以期为临床实践提供改进依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选择2015年8月～2019年8月于深圳第二人民医院及广西河池人民医院新生儿科NICU治疗并进行机械通气患儿的临床资料进行回顾性分析。纳入标准：机械通气治疗的时间＞48h，住院时间＞5d；患者均签署知情同意书。排除标准：肺部原发性感染；全身慢性疾病（结核、肿瘤等）；因非VAP原因死亡；放弃治疗。本研究最终纳入136例。按照是否发生VAP将所纳入患者分为VAP组和对照组。根据文献研究提出的VAP诊断标准[2]：（1）机械通气48h后发生的肺部炎症。（2）体温＞37.5℃，呼吸道吸出脓性分泌物，肺部可闻及湿性啰音，外周血象白细胞增多（＞20×109/L）或CRP增高（＞3mg/dL）；（3）肺部X线片检查示肺部有浸润阴影；（4）支气管分泌物培养出病原菌；（5）对考虑肺部已存在感染者，应在上机前和上机后48h分别做痰培养，如病原菌不同可考虑VAP。

1.2 VA检测方法

新生儿脐带结扎并断脐后，医护人员使用5mL注射器抽取3mL脉带静脉血，并迅速注入肝素抗凝管中，酶联免疫吸附法检测脐带血中的VA含量。结合实用儿科学第七版[3]及2011年世界卫生组织（WHO）制定的相关标准[4]：血清VA＜0.7μmol/L为VA缺乏，其中当血清VA＜0.35μmol/L为临床型VA缺乏，当血清VA 0.35～0.69μmol/L为亚临床型VA缺乏。

1.3 数据采集

使用电子病历系统（EMR）采集患者如下方面的数据：基本情况（胎龄、出生体重、性别及分娩方式等）、孕期并发症（胎膜早破、糖尿病、高血压等）。

1.4 统计学分析

应用SPSS19.0统计学软件进行统计分析，计量资料以（）表示，采用t检验，计数资料以[n（%）]表示，采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况

纳入研究对象共136例，其中男79例、女57例，胎龄29+1～38+6周，平均（34.65±3.58）周，出生体重 980～ 3800g，平均（2335±675）g。根据胎龄将其分为早产儿（GA＜37周）88例，足月儿48例。自然分娩54例，剖宫产82例；多胎妊娠13例；围生期窒息27例；孕母妊娠期并发症45例（感染8例，糖尿病21例，高血压16例），胎盘早剥8例，前置胎盘12例；胎膜早破31例，本研究患儿发生VAP 75例（55.1%）。

2.2 调查136例新生儿VA水平

本研究对象中有88例早产儿，48例足月儿，早产儿血清VA水平为（0.42±0.18）μmol/L，足月儿 VA水平为（0.57±0.16）μmol/L，两组比较差异有统计学意义（P＜0.05）。按照VA缺乏诊断标准，早产儿VA缺乏率为67.0%（59/88），其中VA＜0.35μmol/L占20.5%，足月儿VA缺乏率为52.1%（25/48），两组VA缺乏发生率比较，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

2.3 不同VA水平VAP的发生率

根据不同的VA水平分组，其中VA＜0.35μmol/L，VAP发生率高达79.2%，VA为 0.35～0.69μmol/L，VAP发生率为58.3%，VA≥0.7μmol/L，VAP发生率为40.4%，组间比较差异有统计学意义（P＜0.05）。根据胎龄分组，早产儿在不同VA水平时其VAP的发生率分别为83.3%、65.9%、37.9%，组间比较差异有统计学意义（P＜0.05）；足月儿在不同VA水平其VAP发生率分别为66.7%、42.1%、43.5%，组间比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表2。

表1 不同胎龄患儿血清VA水平比较

表2 不同血清VA水平VAP发生率比较[n（%）]

2.4 VAP组与对照组相关资料比较

根据是否发生VAP分组，VAP组75例，对照组61例，两组在性别、胎龄、胎膜早破、孕期并发症比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。与对照组比较，VAP组早产儿比例更高（70.7% vs.57.4%），但差异无统计学意义（P＞0.05）。与对照组比较，VAP组出生体重更轻[（2268±856）g vs.（2428±743）g]、剖宫产率更高（68.0% vs.51.8%）、VA水平更低[（0.35±0.14）μmol/L vs.（0.51±0.19）μmol/L]。在早产儿中，VAP组VA水平为（0.34±0.12）μmol/L，对照组VA水平为（0.46±0.20）μmol/L，在足月儿中，VA水平分别为（0.38±0.14）μmol/L和（0.63±0.16）μmol/L，两组比较差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

3 讨论

随着全国各地新生儿区域救治中心的成立，危重新生儿入住NICU后得到救治，其中MV在新生儿救治过程中的使用越来越频繁，作用也越来越重要，随之而来的并发症也逐渐增加，VAP是MV最主要的并发症，对患儿影响也最大，是机械通气失败的主要原因之一，延长撤机时间及住院时间，易增加患儿的医疗总费用、院内感染发生率及病死率。据报道，院内感染发生率中VAP排第2位，仅次于泌尿系统感染，而在所有重症监护病房中却排在第1位[5]。新生儿VAP的发生，不但与患儿的内在因素有关，而且与医护人员的医疗行为和医疗环境密切相关。国外研究报道VAP发病率为7%～28%[6]，而我国VAP的发病率为30%～65%[7-8]。本研究结果VAP发生率为55.1%，与国内研究报道结果基本一致，但高于国外水平，可能与医疗环境及医护人员手卫生普及率不高有关。本研究提示，VA水平与VAP存在相关性，在VA缺乏症组，VAP发生率明显高于对照组及VA正常组，在外在因素未能改变的情况下，是否出生后予常规检测VA水平，尽早补充VA，可以减少VA缺乏及VAP的发生率，值得临床进一步实践证明。

表3 两组患儿一般情况比较

VA是人体内一种重要的微量营养素，属于脂溶性维生素，在机体生长发育、器官形成等方面起着非常重要的作用，同时具有维持上皮组织功能及结构完整性的作用，并参与机体免疫功能调节，其中在肺部早期发育以及肺泡形成过程中有很重要的调节作用。目前国内外均无新生儿VA参考值，一般选用儿童血清VA水平作为诊断标准，VA＜0.7μmol/L诊断VA缺乏症，其中＜0.35μmol/L为临床型VA缺乏症，0.35～0.69μmol/L列为亚临床型VA缺乏症。VA缺乏已成为一个公共卫生问题，被世界卫生组织（WTO）列为世界性营养缺乏症之一。本研究VA缺乏率为61.8%，其中早产儿缺乏率为67.0%，足月儿为52.1%，提示新生儿普遍存在VA缺乏，明显高于其他年龄段，特别是早产儿，其发生率更高，两组差异有统计学意义。目前国内外大量研究报道[9-13]，新生儿VA水平与其出生后原发病及并发症如新生儿肺透明膜病（hyaline membrane disease，HMD）、支 气 管 肺 发 育 不 良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）、视 网 膜 病 变（retinopathy of prematurity，ROP）、VAP等密切相关。这些新生儿并发症大部分发生于早产儿，其中胎龄越小发生率越高，本研究的VA主要在孕晚期通过胎盘运送至胎儿，存储在胎儿肝脏及脂肪组织中，一旦出现早产，那么VA储备是肯定不足的，容易出现缺乏，陈露等[14]报道早产儿出生后血清VA水平明显低于足月儿，与国内外研究报道及本研究基本一致。

本研究探讨新生儿出生后VA水平与VAP发生的关联性。研究结果显示，不同VA水平VAP发生率存在关联，其中在早产儿组，VA水平越低VAP发生率越高，组间差异有统计学意义（P＜0.05）。VA缺乏者，其VAP发生率明显高于对照组，两组间差异有统计学意义（P＜0.05）。因早产儿VA体内储备不足，出生后容易出现HMD、BPD等呼吸道并发症，但仍有一大部分新生儿需要呼吸机支持治疗，特别是使用有创呼吸治疗很容易发生VAP。VA缺乏时，将会抑制T淋巴细胞的活化增殖，降低细胞免疫功能，同时影响患儿外周血中B细胞IgG的合成与体液免疫，导致发生感染风险明显增加，提示VA缺乏患儿更容易患感染性疾病[15-16]。本研究结果提示，发生VAP患儿VA水平更低，故在常规治疗的基础上增加外源性的VA摄入，可能会减少VAP的发生；VA有助于肺表面活性物质的生成，原理是VA可加速肺泡Ⅱ型上皮细胞的成熟及其在组织中的基因表达，从而增加肺表面活性物质的分泌，一定程度上可减少呼吸窘迫综合征的发生[17]，同时对患儿其他各系统的发育及远期影响也具有重要作用。因此，在新生儿期，特别是有创呼吸机辅助通气的早产儿，应积极、尽早补充VA，不但对近期新生儿并发症的恢复有辅助作用，而且对远期反复呼吸道感染、免疫性疾病及过敏性疾病等预后也有作用。

综上所述，VAP的发生与性别、胎龄、胎膜早破及孕期并发症无明显关联，而出生体重、生产方式及VA水平低与VAP的发生相关，对于剖宫产的低出生体重新生儿，生后常规检测VA水平，同时予补充VA，有利于组织器官的生长及发育，减少VA缺乏症的发生，亦可减少VAP的发生。