吸入糖皮质激素治疗慢性阻塞性肺疾病患者的效果分析

方 强

沈阳市第十人民医院呼吸内科，辽宁沈阳 110044

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一种常见的呼吸系统疾病，目前已成为全球第三大死亡原因，对于患者的生活质量有很大负面影响，同时也给整个社会造成很大的经济负担。COPD的特征是慢性气流阻塞。在GOLD指南中，气流阻塞定义为吸入支气管舒张药后第1秒用力呼气容积（FEV1）和用力肺活量（FVC）之间的比率低于0.7。COPD肺损害的根本原因是气道炎症和破坏性结构改变。这种炎症包括先天免疫系统和适应性免疫系统，由多种细胞参与，如中性粒细胞、巨噬细胞和淋巴细胞。最近发现嗜酸性粒细胞在COPD的炎症模式中也是一个重要的参与者[1]。尽管炎症是COPD的一个潜在致病机制，但吸入糖皮质激素（ICS）在COPD中的抗炎治疗效果远远小于支气管哮喘[2]。为进一步探讨ICS在COPD中的疗效和副作用，本研究将从以下几个方面进行综述。

1 ICS联合长效β2-激动剂（LABA）或LABA/长效毒蕈碱拮抗剂（LAMA）对COPD急性加重的影响

1.1 COPD的ICS治疗

COPD患者主要采用ICS/LABA或LABA/LAMA治疗，以降低病情加重的风险。同时，COPD的ICS治疗可能有更加积极的作用，如提高与健康相关的生活质量、改善呼吸困难和睡眠[3]。也有研究表明，使用ICS的COPD患者患心血管疾病和肺癌[4]的风险低于不使用ICS的COPD患者。但是，ICS治疗也有副作用，最常见的副作用是口咽部念珠菌病、皮肤变薄或易擦伤和肺炎[5]，其他可能但尚未确定的副作用有白内障、糖尿病和骨质疏松症[6]。这些副作用导致COPD患者使用ICS受到了一定的质疑[7]。

1.2 ICS/LABA与LABA、LAMA或LAMA+LABA在COPD患者治疗中的疗效比较

与单独使用LABA比较，在LABA中添加ICS多次被证明可以改善气道内通气限制、生活质量和急性加重率[8]。在一个ICS/LABA和LAMA治疗的研究中，比较丙酸氟替卡松/沙美特罗（FP/SALM）和噻托溴铵在治疗COPD时，病情恶化率无差异[9]。但是，在FP/SALM组中，需要为患者使用全身糖皮质激素的急性加重率明显降低，圣乔治呼吸问卷评分（与健康相关更好的生活质量指数）和死亡率更低。另有研究显示，茚达特罗/格隆溴铵（LABA/LAMA）治疗的患者与FP/SALM治疗的患者比较，急性加重发生率更低[10]。然而，最近有两项研究提示，在治疗COPD患者出现急性加重方面，ICS/LABA优于LABA/LAMA[11]。

1.3 三联疗法在COPD患者治疗中的疗效

使用所有三类药物（ICS/LABA/LAMA）为COPD患者进行治疗，即所谓的三联疗法。在已有的两项研究中，使用布地奈德/福莫特罗+噻托溴铵治疗的患者比单纯使用噻托溴铵治疗的患者病情急性加重程度更轻[12]。在其他两个随机对照试验中，FP/SALM+噻托溴铵与单纯应用噻托溴铵治疗之间的急性加重发生率并没有差异，但在其他结果变量中发现与单用LAMA相比，三联疗法可以使患者得到更大的受益[13]。在三项研究中，使用固定的三联疗法，与使用LABA/LAMA或ICS/LABA的患者相比，使用三联疗法患者的急性加重发生率更低[14]。

1.4 ICS在COPD合并支气管哮喘(ACOS)患者中的应用评价

许多COPD患者同时伴有支气管哮喘，因此引用ACOS来表明这种情况[15]。与仅有支气管哮喘或仅有COPD的患者相比，ACOS患者会产生更多的症状和更严重的急性加重症状[15]。目前对ACOS治疗的评价研究较少，但一般建议这种治疗应包括ICS[16]。

1.5 不同ICS在COPD患者治疗中的比较

在COPD的治疗中，有许多ICS可供选择。但是，缺乏在COPD中比较这些不同的ICS的RCT。幸运的是，有一些观察研究提供了一些数据。这些研究大多都比较了BUD和FP的有效性和安全性。不幸的是，只有很少的研究将这两种ICS与糠酸氟替卡松或倍氯米松等其他ICS进行比较。

2 血嗜酸性粒细胞（B-Eos）水平对COPD ICS疗效的预测价值

多项研究表明，与单独使用支气管扩张剂比较，B-Eos可以预测患者是否可以通过将ICS与LABA或LABA/LAMA联合使用而受益（9，15-18），见表1[17]。在所有研究中，与仅使用长效支气管扩张剂相比，随着嗜酸性粒细胞的数量增加，使用ICS联合长效支气管扩张剂使患者的受益增加[18]。基于上面的研究，GOLD强烈支持ICS与LABA或LABA/LAMA结合用于频繁加重且B-Eos≥0.3×109/L的COPD患者，考虑当B-Eos在（0.1～-0.3）×109/L之间时可以将ICS与LABA 或LABA/LAMA联合使用，如果B-Eos＜0.1×109/L[3]，则不建议使用ICS。

3 ICS对COPD患者死亡率的影响

表2总结了关于ICS治疗是否影响COPD患者的全因死亡率。在一项回顾性研究中，基于来自英国Soriano及其同事的初级保健数据，发现接受FP/SALM或FP治疗的患者的死亡率低于未接受ICS和LABA治疗的患者[19]。在唯一的仅以死亡率为主要结果变量的RCT中，接受FP/SALM治疗的患者比接受安慰剂治疗的患者具有更高统计学意义的生存率（P=0.052）[8]。在另一项研究中，FP/SALM治疗的患者比接受噻托溴铵治疗的患者生存期更长[9]。对这两个RCT的汇总分析表明，接受BUD治疗的患者的生存率高于未接受BUD治疗的患者[20]。在一项包括COPD和心血管疾病患者的RCT中，使用糠酸氟替卡松/维兰特罗与使用安慰剂的患者相比，生存率未发现差异[19]。最后，在IMPACT研究中，采用三联疗法（糠酸氟替卡松/维兰特罗/芜地溴铵）和ICS-LABA（糠酸氟替卡松/维兰特罗）的患者的全因死亡率低于采用LABA/LAMA（维兰特罗/芜地溴铵）治疗的患者[5]。

4 使用ICS对于COPD患者的风险与获益

4.1 ICS对COPD患者病情急性加重的影响

四项回顾性研究发现，与用FP/SALM治疗的COPD患者比较，用BUD/FORM治疗的COPD患者的病情恶化率更低，见表3。这些研究中的第一项是加拿大的一项研究，其中约有1300名采用BUD/FORM治疗的COPD患者与同样数量采用FP/SALM治疗的COPD患者相匹配，研究期为一年[21]。本研究中，使用BUD/FORM患者的各种病情急性加重风险比使用FP/SALM的患者低15% ～ 39%。在瑞典[22]、意大利[23]和台湾[24]的研究中也发现了类似的结果。唯一一项没有发现在BUD/FORM和FP/SALM之间存在差异的研究来自美国，这可能与该研究中处方药物的低依从性有关。在台湾的一项观察性研究中，FP/SALM和倍氯米松/FORM在急性期加重恶化方面未发现明显差异。

4.2 ICS对COPD患者患肺炎的风险

在PATHOS研究中，电子病历数据与瑞典国家登记处数据合并。FP/SALM治疗的COPD患者肺炎发生率多于BUD/FORM的匹配患者[发生率：1.73（95%CI：1.57 ～ 1.90）]。在台湾的一项研究中也发现了类似的结果[24]。在加拿大的一项大型数据库研究中，FP的使用与肺炎风险的高风险相关 [比率：2.01（95%CI：1.93～ 2.10）]，使用 BUD 的相关性较低 [比率：1.17（95%CI：1.09～1.26）]。在对日本住院的COPD患者的分析中发现，与使用BUD/FORM治疗的患者相比，使用FP/SALM治疗的患者患肺炎风险率更高。综合分析也强调FP和BUD与肺炎相关性的差异 。在其中一项分析中，有研究发现氟替卡松引起的肺炎事件风险高于BUD（OR 1.86，95%CI：1.04～3.34）。同时，他们也指出，因为两项研究在肺炎的分配上可能存在差异，所以应谨慎解释这一发现。

表1 血嗜酸性粒细胞(B-Eos)作为预测COPD对ICS反应的生物标志物

表2 评估ICS对死亡率影响的研究

表3 不同ICS-LABA组合对病情加重的影响比较

几项研究发现，使用糠酸氟替卡松的患者患肺炎的风险更高[12]。一项RCT的结果还比较了使用糠酸氟替卡松/维兰特罗/芜地溴铵与使用BUD/FORM的治疗在24周内肺炎累计患病率更高。但是，在延长的随访期（25～52周）中未发现肺炎发病率的显著差异，需要说明的是延长随访期人群约为总研究人群的一半。在以往的研究中，使用倍氯米松、氟尼松或曲安奈德的患者发生肺炎的风险介于FP和 BUD 之间（比率：1.41（95%CI：1.33～ 1.51）]。最近一项来自台湾的观察研究发现，与FP/SALM治疗相比，用倍氯米松/FORM治疗的患者患肺炎的风险更低，但在调整每日的ICS剂量后，这一差异变得不再显著[24]。应该指出的是，尽管有数据支持FP和BUD在使患者患有肺炎风险方面存在差异，但欧洲医学机构在2016年的一项综述中未发现不同ICS药物之间存在差异的证据。

4.3 使用ICS的好处与副作用

将ICS与LABA、LABA/LAMA联合应用有重要的临床疗效和不良副作用。因此，重要的是要确定应用ICS时否利大于弊。在PATHOS研究中，ICS避免急性加重的发生率约为应用ICS后引起肺炎的10倍[23]，这表明，急性加重的预防作用比肺炎风险的增加更为重要。另一方面，有学者基于1年的FP/SALM与SALM试验计算了治疗急性加重和治疗肺炎（NNT）所需的数量。研究发现，在用FP/SALM治疗的一年内，避免一次恶化的NNT与诱发一次肺炎的NNT相对相似（14 ∶ 20）。在2018年的一篇综述中，Agusti等得出结论，在长效支气管扩张剂治疗中添加吸入ICS可使一些COPD患者获益，而其他患者则不然，在每患者中都应仔细考虑添加ICS的风险/受益比。支持使用ICS的因素有反复发生急性加重、B-Eos≥0.3×109/L和伴发哮喘，而反复发生肺炎、具有结核分枝杆菌感染史和B-Eos＜0.1×109/L则应避免使用ICS。

5 小结

ICS联合LABA或LABA/LAMA可降低COPD急性加重的风险。然而，ICS确实有副作用，增加肺炎的风险可能是临床最重要的副作用。如果患者伴有哮喘或B-Eos水平升高，在COPD患者中使用ICS的提示意义更强。除了降低患者急性加重的风险，还有数据表明ICS对肺功能下降和死亡率虽然有很小但仍然非常显著的积极影响。总的来说，ICS治疗COPD的益处仍然大于其风险，与此同时，选择ICS种类也很重要，来自观察性研究的数据显示，与FP比较，使用BUD的效果及安全性更好。