高剂量替加环素致纤维蛋白原减少为主的凝血功能异常

赖 艳，冉娅娟，魏 来，邹品文

1 临床资料

患者,女，52岁，体重64 kg，主因“右下肢肿胀伴双下肢瘀斑1 d”于2018年2月24日收治入院。患者入院前1 d，无明显诱因出现右下肢肿胀，有轻微麻木，无明显疼痛，肿胀由大腿根部逐渐蔓延至全腿，并出现双下肢弥漫性瘀斑、右肢受压侧出现水泡，双下肢局部皮温较低。入院当天外院行双下肢血管彩超提示：1.右侧大腿皮下组织水肿增厚；2.双下肢动静脉血管未见血栓形成，当地医院要求转院，后患者出现大汗淋漓，呼吸困难，故患者夜间就诊于重庆医科大学附属第二医院急诊科，急诊以“右下肢静脉血栓形成?”收入ICU。既往史：腰椎间盘突出，余无特殊。

入院查体：T 36.1 ℃，P 150次/min，R 40次/min，BP测不出。神志清醒，呼吸急促，对答欠切题，口齿欠清晰，查体欠合作。全身皮肤黏膜无黄染，颈软，无抵抗感。叩诊双肺呈清音，呼吸音粗，右下肺可闻及散在湿性啰音，双肺未闻及哮鸣音，心律齐，无杂音，腹部平坦，无压痛，无反跳痛，肝脾未触及。右下肢明显肿胀，无凹陷性水肿，双下肢可见散在瘀斑，右下肢可扪及足背动脉搏动，左侧不能扪及，双下肢可扪及腘动脉搏动正常。右下肢小腿围40 cm，右大腿围51 cm，左侧小腿围34.5 cm，左大腿围45 cm。Homans征阴性。双手可见瘀斑，皮温偏低。入院检查：WBC 24.33×109/L，NEUT 94.2%，CRP>200 mg/L，hs-CRP>200 mg/L。PCT 77.29 ng/ml，肌红蛋白2 240 μg/L，肌酸激酶12 096.0 U/L，BNP13 500 pg/L。急诊电解质肾功：K+5.75 mmol/L，Na+116.5 mmol/L，Mg2+1.29 mmol/L，肌酐255.6 μmol/L，乳酸10.7 mmol/L，门诊指尖血糖：17 mmol/L，血培养涂片见革兰阳性球菌。心电图：可疑室上性心动过速，偶发异位性早搏。入院诊断：①脓毒血症，脓毒性休克；②右下肢肿胀原因待查：右下肢蜂窝织炎？③多器官功能不全(肝、肾、心)；④横纹肌溶解综合征？⑤心律失常；⑥电解质代谢紊乱。

治疗经过：2月24日血培养结果：耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)，予以亚胺培南西司他丁500 mg q8h联合万古霉素1 000 mg q12h抗感染、扩容抗休克、保护重要脏器功能等对症支持治疗。追问病史，患者入院1 d前输注当归、祖师麻、香丹等药物后出现右下肢肿胀，有轻微麻木，无明显疼痛，肿胀由大腿根部逐渐蔓延至全腿，并出现双下肢弥漫性瘀斑、右下肢受压侧出现水泡。经治疗后，2月27日，患者体温波动在37.5～38.6 ℃，右下肢肿胀较前无明显消退，皮温较高，WBC 12.94×109/L，NEUT 95.4%，PLT 56×109/L，CRP 185.01 mg/L。PCT 28.72 ng/ml。考虑患者感染指标有所下降，但右下肢肿胀较前无明显缓解。经会诊后将抗感染方案调整为替加环素100 mg，q12h，ivgtt，首剂加倍，联合莫西沙星0.5 g，qd，ivgtt。病程中患者双下肢肿胀仍然明显，多次血培养提示MRSA。3月6日，患者仍有低热，双下肢肿胀情况缓解不显著。INR 1.7，PT 19.9 s，APTT 62.5 s，FIB 1.28 g/L，白蛋白21.7 g/L，PCT 2.26 ng/ml。临床药师建议：目前双下肢肿胀情况缓解不明显，患者纤维蛋白原下降明显，考虑可能与替加环素加倍剂量使用有关。建议调整治疗方案，将抗感染方案调整为万古霉素(1 000 mg q12h)+哌拉西林钠他唑巴坦钠(4.5 g q8h)治疗。停用替加环素后，患者纤维蛋白原基本恢复正常，3月8日，凝血象提示，PT 17.9 s，APTT 55 s，FIB 2.12 g/L。经积极治疗，进行万古霉素血药浓度监测及个体化给药方案的制定，患者感染有所控制，并于3月23日行感染病灶清除，术后患者体温恢复正常，转外科继续完成抗感染的8周疗程。患者在院期间凝血指标变化见表1。

表1 患者凝血指标变化情况

2 讨论

替加环素是新一代广谱的甘氨酰环类抗菌药物，能克服由细菌外排及核糖体保护所导致的四环素耐药性，对常见致病菌或多重耐药菌保持良好的抗菌活性，广泛覆盖G+球菌、G-杆菌、MRSA、产超广谱β-内酰胺酶(ESBLs)阳性的肠杆菌属、嗜麦芽窄食单胞菌及多药耐药的鲍曼不动杆菌。目前主要用于复杂性腹腔感染、复杂性皮肤和软组织感染、社区获得性肺炎的重症患者；多重耐药鲍曼不动杆菌感染和碳青酶烯耐药肠杆科细菌(CRE)感染。说明书推荐的常用剂量为首剂负荷剂量100 mg，维持量50 mg，q12h；同时，考虑替加环素的PK/PD。现有研究结果显示，治疗HAP或VAP时，可增加剂量，维持剂量可达100 mg，q12h；治疗考虑是CRE、耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌(CRAB)引起的重症感染可考虑剂量加倍。

患者入院后多次血培养提示存在MRSA，当明确致病菌后可给予目标治疗。2019年CHINET监测网数据显示，替加环素对MRSA的敏感率为93%，提示替加环素对MRSA保持高敏感。《2018年WSES/SIS-E共识会议建议：皮肤软组织感染的管理》推荐了万古霉素、达托霉素、替加环素和利奈唑胺等可以用于MRSA引起的皮肤软组织感染。结合本患者情况，临床专家会诊后，将万古霉素调整为替加环素联合莫西沙星抗感染，同时考虑替加环素在血里浓度较低，替加环素给予了首剂200 mg，维持100 mg q12h。替加环素在复杂皮肤软组织感染的PK/PD指标为：AUC0～24/MIC≥17.9，但有研究表明，在重症感染患者中，给予剂量的MIC值为0.5 mg/ml时，只有25%的患者PK达标，而当MIC≥1 mg/ml时，只有不到10%的患者能够达标[1]。一项重症患者群体药动学研究表明，替加环素常规剂量即可达到腹腔感染及HAP的AUIC目标值6.95和4.5，而对于皮肤及软组织感染的AUIC 靶值17.9，需给予较高剂量的替加环素[2]。重症患者中，使用高浓度的替加环素可以获得较为满意的血浆浓度和PK达标率[3]，和治疗成功关联较大，当然也需要进一步的临床研究证实。

替加环素的主要不良反应为胃肠道反应，以恶心、呕吐和腹泻多见。虽然说明书未提及替加环素所致凝血功能障碍的不良反应，但有部分病例报道了该药可能引起凝血功能障碍，甚至威胁生命[4]。结合本病例，分析其不良反应发生的原因。

2.1 不良反应的关联性评价 该患者为合并多系统MRSA感染的重症患者，2月27日给予替加环素首剂200 mg，维持剂量100 mg q12h联合莫西沙星 0.5 g qd抗感染后，使用该方案抗感染的第4天，患者出现进行性的凝血功能异常，表现为纤维蛋白原FIB下降，APTT、PT延长，用药与不良反应的发生有明确的时间关系；3月6日停药后3 d，患者纤维蛋白原恢复正常，不良反应有好转，而用药后发生的凝血功能障碍，符合文献报道。同时该患者入院以后，肝功能正常，因此可以排除因肝功能不全导致凝血因子合成减少而引起的凝血功能障碍；患者未发生出血，可以排除隐性失血导致的凝血功能异常。因此，根据我国药品不良反应关联性评价原则[5]，考虑为替加环素导致的以纤维蛋白原减少为主的凝血功能异常，评价为“很可能”。

2.2 发生不良反应的原因分析 患者因“脓毒血症脓毒性休克；右下肢肿胀原因待查”入院,经ICU 血滤治疗后肌酐恢复正常水平，但肾脏仍可能有一定不可逆损伤；肾脏排泄虽然为替加环素的次要排泄形式，尤其是肝代谢及肾排泄药物的能力下降，更容易出现药物不良反应。其次，患者双下肢水肿明显，白蛋白一直处于较低水平(20～22 g/L)，替加环素蛋白结合率较高，约为71%～89%，低蛋白血症状态使得患者体内的游离替加环素增多，引起药物不良反应的可能增大。此外，该患者超剂量使用替加环素治疗MRSA引起的复杂皮肤软组织感染和血流感染，也可能使不良反应的发生率增大。而有研究显示，替加环素的用药剂量和用药时间与FIB水平的下降程度相关联，剂量越大，时间越长，FIB水平下降越明显[6]。

2.3 替加环素引起以纤维蛋白原为主的凝血功能障碍发生机制的探讨 目前替加环素引起凝血功能异常的机制尚不明确。替加环素引起的凝血功能障碍，主要表现为FIB的明显下降。FIB是一种由肝脏薄壁组织细胞合成的具有凝血功能的急性期蛋白质，是内源性、外源性凝血共同途径的组成部分，其在血浆中的正常浓度为2.0～4.0 g/L，FIB水平下降可以导致广泛的凝血异常(TT、APTT、PT延长)和出血倾向。体内 FIB 水平下降主要见于肝功能障碍、活动性出血、酸中毒和低体温等情况，但是替加环素引起纤维蛋白原下降的机制尚不清楚。替加环素作为广谱抗菌药物，其药物结构与四环素相似，替加环素可能会通过影响破坏结肠和末端回肠的肠道菌群，而抑制维生素K生成或者直接干扰维生素K在肝脏活化凝血因子的作用，使凝血酶前体蛋白不能正常羟化为凝血酶原,从而导致抗生素相关的凝血功能障碍[7-8]。另有研究发现，在体外实验中，替加环素对纤维蛋白原的影响并非通过与凝血系统的相互作用，超剂量的替加环素可引起肝细胞活力快速降低，因此，推测大剂量的替加环素可能通过影响体内肝脏功能而引起凝血功能异常[9]。此外，基因敏感性可能也是替加环素引起纤维蛋白原降低为主的凝血功能障碍的原因，这是基于miRNA对纤维蛋白原基因的转录后调控[10]。研究显示，脓毒症患者血清miR-122的水平与血清APTT、FIB和抗凝血酶III水平相关，凝血异常的患者miR-122水平升高[11]。纤维蛋白原基因的表达受包含肝细胞转录因子结合位点的近端启动子的活性控制，这些近端启动子包括影响急性期炎症刺激而影响纤维蛋白原转录的蛋白质。替加环素或其代谢产物很有可能是在某些分子途经直接阻断纤维蛋白原的合成，可能与遗传易感性有关。替加环素通过比四环素更有效地结合30S核糖体亚基来抑制细菌蛋白质的合成，与多西环素一样都可以抑制细胞因子TNF-α、IL1β和IL-6，且抑制作用比多西环素更强[12-13]。IL-6通过作用于 FIB基因的STAT3位点，增加纤维蛋白原的表达水平；IL1、IL4、IL10、IL13和TNF-α则抑制纤维蛋白原合成。替加环素及其代谢物可能通过影响细胞因子水平或作用位点，影响FIB基因的表达。

3 小结

替加环素发生的以纤维蛋白原为主的凝血功能障碍，常发生在给药后前几天，通常停药后凝血指标可以迅速恢复正常。因此，在替加环素的使用中，应严格掌握适应证，避免超剂量和长疗程使用，特别是伴有肝肾功能不全的重症患者，用药过程中应密切监测各项凝血指标。如果发生凝血功能障碍，应立即停药，若FIB<1.2 g/L，应及时给予冷沉淀或FIB等进行及时的对症处理[4]。