中医药干预DNP作用机制研究进展

雷佳妮 王之莹 郑 敏

糖尿病周围神经病变(Diabetic peripheral neuropathy，DPN)是糖尿病最常见的慢性并发症之一，是指排除其他相关因素情况下，糖尿病患者出现周围神经功能紊乱相关的症状和(或)体征。常见的症状是肢体的麻木、疼痛、烧灼感和其他异常感觉[1]。临床以远端对称性多发性神经病(DSPN)最为常见。它在早期阶段是相对可逆的，但在后期可能发展为难治的神经病变。最近，一项对15992名2型糖尿病患者进行的全球前瞻性观察性研究指出，与蛋白尿(4.3%)相比，周围神经病变(7.7%)的患病率更高[2]。此外，据报道，在诊断2型糖尿病时，DPN的发病率高达35%。早期糖尿病已对当前世界造成巨大的影响与压力，目前估计全世界有3.74亿人受到影响，预计到2045年这一数字将增加到5.48亿人(占全球成人人口的8.6%)[3]。

中医类文献目前对于DPN并没有确切的专病病名。但据其临床表现可归属于“消渴”“痹证”“痿病”“脉痹”等范畴。中医学认为[4]，消渴病日久多发展为痰瘀阻络证，DNP病程较长、难以缓解的特征均与痰瘀致病的特点相一致。现代医学研究也表明，血小板聚集增加，脂质代谢异常，微循环的狭窄、阻塞和损害，以及神经元缺血和缺氧都与此病有关。这与中医学痰瘀阻络致病理论相符合。历代中医学家也创造了很多治疗DNP的经典方，比如补阳还五汤、黄芪桂枝五物汤等。随着现代医学的发展，中医药不仅在临床应用广泛，而且有很多相关实验研究。目前关于中医药干预DNP的作用机制主要集中在中医药可调节线粒体能量代谢、减轻神经脱髓鞘病变程度、调节炎性因子分泌、抑制氧化应激等方面。为进一步为中医药防治DNP提供研究基础。现将国内外近年来中医药干预DNP作用机制的研究现状进行以下综述，并展望未来中医药防治DNP的应用前景。

1 中医药调节线粒体能量代谢

DPN是一种具有高能量需求的周围神经系统的进行性神经退行性疾病，线粒体功能障碍被认为是DPN发病机制中的一个重要因素[5]。单磷酸腺苷激活蛋白激酶(AMPK)/过氧化物酶增殖体激活受体-γ共激活剂1α(PGC-1α)轴在调节线粒体能量代谢中起着关键作用。越来越多的临床证据表明，抑制AMPK/PGC-1α通路导致神经元或施万细胞(SCs)的线粒体功能紊乱，从而导致DPN的神经元凋亡、远端轴突病变和神经脱髓鞘。一些中药配方或中草药提取物可能通过激活AMPK/PGC-1α途径和改善线粒体功能对DPN有潜在的神经保护作用。周围神经的正常线粒体活性取决于一系列维持神经元和SCs代谢稳态的线粒体蛋白的功能。有研究发现，在糖尿病状态下，背根神经节(DRG)神经元AMPK /PGC-1α出现表达下调，线粒体生物能谱受损[6]。中药丹参中发现的丹酚酸B是其中含量最高的生物活性成分，它能够抑制细胞内自由基过度生成，促进神经以及血管的再生以及抗氧化物质的生成，改善线粒体能量供应等神经保护作用。有实验发现，丹酚酸B干预给予经高糖处理的 SCs后，Bcl-2的表达显著升高，Caspase-9及 Caspase-3激活减少，以剂量依赖方式拮抗凋亡通路的激活以改善DPN[7]。

2 中医药减轻神经脱髓鞘病变程度

目前研究中发现的DPN可能的病理生理机制包括增强多元醇途径活性、增加晚期糖基化终产物、活性氧(ROS)累积和以神经元凋亡、轴突变性或神经脱髓鞘为特征的神经营养缺乏。周围神经脱髓鞘是糖尿病患者周围神经病变发展的慢性并发症。而脱髓鞘病变与高糖环境下的髓鞘SCs的细胞自噬关系密切[8]。维持一定程度的细胞自噬活性会提高SCs清除有害物质堆积的能力，并提供能量供应，改善髓鞘组织自我修复的能力[8]。而在DPN的状态下，由于SCs自噬活性受到抑制[9]，胞内有害物质启动凋亡程序，使SCs溶解脱落，产生脱髓鞘病变。中医药在治疗 DPN 方面具有多机制、多靶点等优势，在实验研究中，尹昀东[10]发现中药复方芪归糖痛宁颗粒(药物组成：黄芪、当归、生地黄、延胡索、葛根、鸡血藤和威灵仙，比例10∶4∶4∶3∶4∶5∶3)能够抑制SCs的 miRNA-155 表达，影响其细胞自噬，从而减轻高糖环境下引起的细胞凋亡。谢骏[11]从整体和分子水平发现使用中药筋脉通(药物组成：菟丝子、女贞子、桂枝、细辛、延胡索、水蛭等)能够通过升高DPN大鼠血清NRG1水平，促进坐骨神经Caspr表达，抑制APP聚集，改善坐骨神经病理形态异常，提高机械痛阈值，增加足底皮肤IENFD，改善痛觉过敏，从而发挥髓鞘保护作用。

3 中医药调节炎性因子分泌

有研究表明，炎症细胞因子在DNP过程中起着重要作用。这些炎症细胞因子如肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和参与了DNP的过程[12]。长期的高血糖会导致神经髓鞘蛋白的糖基化，糖基化的髓鞘蛋白随后会被某些特定的巨噬细胞吞噬，导致神经脱髓鞘和髓鞘抗原的暴露。这些抗原的激活导致T细胞产生各种细胞因子(包括TNF-α)，引发自身免疫反应并介导炎症反应。TNF-α参与调节慢性炎症、免疫反应和各种代谢异常，促进T细胞增殖并刺激细胞因子的产生[13]。此外，TNF-α对树突状细胞也有毒性，导致脱髓鞘，并刺激单核细胞和内皮细胞分泌IL-1β和IL-6等细胞因子，直接和间接地促进其自身增殖，最终导致管腔变窄、血流动力学异常、灌注不足和神经及其营养血管受损[14]。近期有分析显示，与无周围神经病变的2型糖尿病患者和健康对照组相比，患有周围神经病变的2型糖尿病患者的血清TNF-α水平明显升高[15]。在临床研究中，田晓玲等[16]发现黄芪桂枝五物汤能够减少AGEs的蓄积，抑制NF-κB激活及其所引发白介素-1β(IL-1β)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等炎症介质的释放，避免细胞受损和功能紊乱，从而达到治疗DPN的效果。同时通过对黄芪桂枝五物汤治疗DNP相关靶点进行研究，结果发现黄芪桂枝五物汤组成中的相关蛋白功能可能主要体现在直接或间接地发挥降糖作用及保护神经纤维、抑制炎症反应、减少脂质代谢紊乱、调节机体免疫系统和促进表皮生长因子增长，从而减轻DPN的发生、发展。

4 中医药抑制氧化应激

氧化应激反应参与了DPN的发病过程，在患者血糖代谢障碍作用下，激活周围神经纤维细胞糖酵解、蛋白激酶C，造成细胞膜内外电位超级化，使Na+-K+-ATP酶活性降低，导致神经传导速度减慢，并在此病理过程中产生大量超氧化物，使线粒体结构遭到破坏，促使能量代谢障碍，导致神经元细胞凋亡。有研究表明血清EC-SOD活性与中国的T2DM患者病情进展相关[17]，较高的血清EC-SOD浓度与发生的远端感觉运动性多发性神经病有关[18]。EC-SOD可通过激活糖尿病肾脏中的AMPK及其下游通路，改善高血糖诱导的氧化应激、凋亡和炎症[19]。通过这些结果，有学者预测SOD可能是T2DM慢性糖尿病并发症的一个指标，而用于治疗DPN的α-硫辛酸和依帕司他可提高SOD水平[20,21]。有研究发现针对气虚血瘀证的患者，使用黄芪可调节糖脂代谢、改善体内微循环、增强机体的免疫

功能、抗氧化应激[22,23]。现代药理学研究表明[24]，活血化瘀类中药通过调节影响神经代谢物质水平，修复受损神经，解除机体疼痛，并对血小板聚集发挥抑制作用，使血黏度降低，改善机体血流动力学及微循环等作用，延缓或逆转DPN发生及发展。丹参、当归、赤芍以及川芎可保护微血管、改善循环、促进周围神经损伤的修复及再生。诸药合用，可明显降低血糖，抗氧化应激，改善血液微循环，提高血氧的供应，一定程度延缓DPN病情进展，避免神经细胞的缺氧及营养不足，从而促进损伤的周围神经修复。

5 总结

古现代医家对治疗消渴痹证均有论述，如今中医药的理论与现代医学生物技术接轨，中药药物机制作用的研究也不断深入，目前中医药主要集中在复方药为主，多由活血化瘀及滋阴补肾的中草药组成，如黄芪、地黄、桂枝、苏木、鸡血藤等，但复方成分复杂，药物之间的相互作用尚未明确，缺乏对于单味药物的深入研究，这对更进一步明确药物对疾病的具体治疗机制的研究存在阻碍，现代药理实验显示以上中草药可通过调节多种机制改善DPN，但主要通过调节免疫以及抗炎等方面降低胰岛功能破坏，控制DPN的发展，体现出中药的多靶点、多机制、多途径作用。但目前中医药治疗 DPN的作用机制尚未完全明确，中医药干预 DPN从免疫细胞、细胞因子、基因等方面验证了中医药可以调节免疫、抑制氧化应激进而达到显著疗效，但数据结果有限，临床研究较少。希望在之后的研究中能够加强关注这些薄弱领域，从而进一步深入研究中医药治疗 DPN 的优势，为中医药的发展提供更多的机会。