血清PCSK9、FGF-23表达与特发性矮小症发生的相关性研究

周怡锦,张辉果,朱珊

(河南中医药大学第二附属医院暨河南省中医院儿科,河南郑州 450053)

特发性矮小症是最常见的矮小形式,占所有儿童矮小病例的60%～80%,但大多数情况下其具体病因尚不清楚[1-3]。特发性矮小症患儿若不及时诊断、及早治疗可能会导致个体发育障碍,对患儿身心健康造成严重影响。既往研究表明,胰岛素可加速葡萄糖在机体中的利用,通过促进蛋白质、脂肪等营养物质的累积促进机体生长发育,进而影响特发性矮小症疾病进展[4],表明胰岛素和葡萄糖代谢与机体生长发育密切相关。前蛋白转化酶枯草溶菌素9(proprotein convertase subtilisin/kexin type 9,PCSK9)被认为是家族性高胆固醇血症的关键因素,其功能缺失变异可改变胰岛素分泌,进而影响葡萄糖稳态[5]。成纤维细胞生长因子-23(fibroblast growth factor-23,FGF-23)与FGF-21被认为与代谢综合征有关,其水平变化与胰岛素抵抗及肥胖密切相关[6]。PCSK9、FGF-23虽均与胰岛素及葡萄糖代谢有关,但目前仍未有关于二者在特发性矮小症中的相关研究。因此,本研究通过检测特发性矮小症患儿血清PCSK9、FGF-23水平,进而分析二者在特发性矮小症中的诊断价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2020年8月至2022年10月期间于本院治疗的80例特发性矮小症患儿作为试验组,男44例,女36例,年龄(7.25±1.18)岁;选取同期在本院儿科就诊的84例儿童作为对照组,男48例,女36例,年龄(7.28±1.24)岁。本研究经本院临床研究伦理委员会审核批准(批号:202000712),并获取儿童监护人同意。

纳入标准:①患儿均符合儿童特发性矮小症的临床诊断标准[7],出生体重大于2.5 kg;②临床资料记录齐全,染色体检查未见显著异常者;③入组前未接受过相关治疗者。排除标准:①患有先天性自身免疫性疾病、先天性心脏病或先天性畸形者;②宫内生长缓慢者;③合并原发性恶性肿瘤者;④合并内分泌系统异常、甲状腺功能异常者;⑤早产儿或营养不良者;⑥慢性肝肾功能异常、骨代谢异常者。

1.2 方法

1.2.1 血清PCSK9、FGF-23表达水平检测收集所有入组儿童清晨空腹血液标本2 mL,将血液于室温条件下静置一段时间后离心分离上层血清,离心机转速为3 000 r/min(离心10 min),于-80 ℃超低温冰箱保存。采用酶联免疫吸附试验(enzyme linked immunosorbent assay,ELISA)检测儿童血清PCSK9(试剂盒购自北京伊塔生物科技有限公司,货号:YK-04724)、FGF-23(试剂盒购自上海富雨生物科技有限公司,货号:FY-03300H1)水平,仪器为英国PerkinElmer公司生产的EnVision多功能酶标仪。

1.2.2 体格发育指标收集收集特发性矮小症患儿(收集数据均为患儿确诊前某次正常检查时数据)与健康儿童身高、体重、体重指数(body mass index,BMI)、瘦素(leptin)、骨钙素(osteocalcin,ost)。

1.3 观察指标比较试验组和对照组体格发育指标以及血清PCSK9、FGF-23表达水平差异;分析特发性矮小症患儿血清PCSK9、FGF-23表达水平与体格发育指标的相关性;比较分析血清PCSK9、FGF-23表达水平对特发性矮小症的诊断价值;分析特发性矮小症发生的影响因素。

2 结 果

2.1 两组体格发育指标的比较对照组与试验组患儿年龄、性别比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。试验组身高、体重、BMI、leptin、ost显著低于对照组,差异有统计学意义(P<0.001)。见表1。

表1 两组体格发育指标的比较

2.2 两组血清PCSK9、FGF-23表达水平比较试验组血清PCSK9、FGF-23表达水平显著低于对照组,差异有统计学意义(P<0.001)。见表2。

表2 两组血清PCSK9、FGF-23表达水平比较

2.3 特发性矮小症患儿血清PCSK9、FGF-23表达水平与体格发育指标的相关性Pearson相关分析结果显示,特发性矮小症患儿血清PCSK9与FGF-23水平呈正相关(r=0.474,P<0.001),且二者与体格发育指标身高、体重、BMI、leptin、ost均呈正相关(P<0.001)。见图1、表3。

图1 特发性矮小症患儿血清PCSK9与FGF-23表达水平的相关性

表3 特发性矮小症患儿血清PCSK9、FGF-23 表达水平与体格发育指标的相关性

2.4 特发性矮小症影响因素的多因素logistic回归分析将特发性矮小症是否发生(是=1,否=0)作为因变量,以PCSK9、FGF-23、身高、体重、BMI、leptin、ost为自变量进行多因素logistic回归分析,结果显示,PCSK9、FGF-23是影响特发性矮小症发生的保护因素(P=0.008、0.007)。见表4。

表4 特发性矮小症影响因素的多因素logistic回归分析

2.5 血清PCSK9、FGF-23表达水平在特发性矮小症患儿中的诊断价值以血清PCSK9、FGF-23表达水平单独检测值及二者联合预测概率值为检验变量,绘制ROC曲线分析血清PCSK9、FGF-23表达水平在特发性矮小症中的诊断价值,结果显示,血清PCSK9、FGF-23单独检测及二者联合诊断特发性矮小症的AUC分别为0.770、0.848、0.891,二者联合诊断AUC均显著高于单独诊断AUC(Z=3.565、1.689,P均<0.001)。见图2、表5。

图2 血清PCSK9、FGF-23表达水平诊断特发性矮小症患儿的ROC曲线

表5 血清PCSK9、FGF-23表达水平在特发性矮小症患儿中的诊断价值

3 讨 论

特发性矮小症是指不伴有潜在病理状态,且生长激素水平正常的一种疾病状态,其多发于儿童时期[8]。特发性矮小症多被认为与遗传因素有关,常见类型有无显著遗传特性的身材矮小、家族性身材矮小、青春期发育延迟[9]。因特发性矮小症患儿早期无显著临床特征,仅身高较同龄儿童矮小,而多数家长缺乏对儿童生长标准的认识,发现疾病通常较晚,最终延误患儿最佳治疗时机[10]。既往研究报道中,特发性矮小症患儿体格发育指标主要包括身高、体重、BMI、ost等,均与健康儿童有显著差异[11]。本研究结果中同样显示特发性矮小症患儿身高、体重等指标均显著低于健康儿童,表明特发性矮小症患儿体格发育与健康儿童比较相对较慢,需引起临床重视。

PCSK9主要由血管内皮细胞、平滑肌细胞和巨噬细胞分泌,且能诱导巨噬细胞、肝细胞和多种组织中促炎细胞因子的分泌[12]。SHU等[13]研究显示,PCSK9与脂质代谢呈正相关,且能介导他汀类药物抵抗受损的脂肪胰岛素。林少玲等[14]研究表明,PCSK9与妊娠期糖尿病的糖脂代谢和胰岛素抵抗均密切相关,可能参与疾病的发生发展。既往研究均表明PCSK9与胰岛素抵抗有关,而存在胰岛素抵抗的患者胰岛素生物利用率通常较低,其机体可能会代偿性分泌部分胰岛素,使得血清胰岛素水平升高。因此推测PCSK9可能与特发性矮小症的发生发展有关。本研究结果显示,特发性矮小症患儿血清PCSK9低表达,提示PCSK9表达降低可能与特发性矮小症的发生有关。基于既往研究中PCSK9的作用机制推测本研究中PCSK9可能通过胰岛素抵抗作用影响患儿胰岛素水平,进而影响患儿机体生长发育。

FGF-23是FGF家族的成员,是一种与磷酸钙同质化相关的内分泌激素,主要由骨细胞表达和分泌,可作为妊娠期糖尿病患者动脉粥样硬化的指标[15-16]。HE等[17]研究表明,FGF-23与2型糖尿病患者的胰岛素抵抗密切相关。赵云等人[18]研究显示,妊娠期糖尿病患者血清FGF-23水平升高,且与胰岛素抵抗和糖脂代谢密切相关,对疾病的诊断和治疗有重要临床价值。此外,由FGF-23表达异常而引发的磷代谢异常可能会影响胰岛素的活性及与葡萄糖的结合功能。以上研究均表明,FGF-23与胰岛素抵抗及葡萄糖代谢相关。本研究结果中特发性矮小症患儿血清FGF-23表达水平低于健康儿童,且是特发性矮小症发生的影响因素。结合既往研究推测血清FGF-23低表达可能通过影响胰岛素的敏感性及胰岛素的催化活性参与特发性矮小症患儿的机体发育。

相关性研究结果表明,PCSK9、FGF-23可能通过影响身高、体重等体格发育指标参与特发性矮小症的发生发展。而ROC曲线结果进一步表明PCSK9、FGF-23二者均可作为诊断特发性矮小症的有效指标,二者联合的诊断效能更高,当儿童血清PCSK9水平低于60.29 ng/mL,FGF-23水平低于10.49 ng/L时,儿童发生特发性矮小症的风险较大,临床可将其作为生长激素激发试验的辅助诊断方法,对临床早诊断、早治疗有积极意义。但由于本研究为单中心研究,样本的来源有限,样本量较少,因此相关统计学结果可能存在一定偏倚,今后仍需纳入更多样本及相关影响因素进一步研究。

综上所述,特发性矮小症患儿血清PCSK9、FGF-23低表达,二者均是特发性矮小症发生的影响因素。今后临床可将血清PCSK9、FGF-23检测作为辅助评估特发性矮小症的指标,用于增加临床诊断的准确率,有助于及早展开治疗,对特发性矮小症起到防治作用。