华法林个体化用药的研究进展

葛蓓蕾 田陆云 王 红 (昆明医科大学第一附属医院，云南 昆明 650032)

华法林(warfarin)是20世纪40年代合成的香豆素类口服抗凝血药，目前被广泛应用于多种疾病的抗凝治疗，如瓣膜病、瓣膜置换、非瓣膜病性房颤、电复律、冠心病、肺栓塞和深静脉血栓形成等〔1〕。但华法林治疗范围窄，临床疗效和不良反应个体差异很大，剂量很难掌握，即使很小的剂量也可能会导致出血，抗凝不足又会导致血栓的形成。因而限制了其在临床上的应用。近年来随着分子生物学领域的快速发展，基因多态性的研究给华法林临床个体化用药带来希望。

目前对华法林个体剂量差异相关基因的研究大致从以下两类着手:一类是影响药物代谢动力学，编码药物代谢酶和负责转运的基因，如细胞色素氧化酶P450(CYP)、有机阴离子转运子等;一类是影响药物效应动力学，编码药物作用的靶点、血浆转运蛋白等的基因，如 VKORC1、载脂蛋白E、γ-谷氨酰羧化酶(GGCX)、微粒体环氧化物水解酶(mEH)等。

1 华法林的药物代谢

华法林在体内是被不同的CYP同工酶通过羧基化而代谢成非活性产物的。临床上所用的华法林制剂为消旋混合物，为S-华法林对映体和R-华法林对映体混合物。不同类型的华法林对映体代谢酶、代谢产物也不同。S-华法林对映体经CYP2C9酶催化生成无活性6-7羟华法林;而R-华法林对映体则由 CYP1A1、CYP1A2、CYP3A4 酶代谢〔2〕。其中 CYP3A4 将R-华法林催化生成无10-羟华法林，此为R-华法林代谢的主要成分。S-华法林其抗凝活性是R-华法林的3～5倍〔3〕。由此可以看出CYP2C9是影响华法林代谢的主要酶之一。……