IPSG评分系统在评价儿童血友病性骨关节病的应用

张宁宁 彭 芸* 吴润晖 Andrea S.Doria 刘 玥

(1.首都医科大学附属北京儿童医院影像中心，北京 100045;2.首都医科大学附属北京儿童医院血液病中心，北京 100045;3.Department of Diagnostic Imaging，The Hospital for Sick Children，Toronto，Canada)

血友病(hemophilia)是一种性染色体连锁隐性遗传的出血性疾病，在活产男婴的发病率为1/10 000～5/10 000［1］。首次出血年龄和出血的频率决定于凝血因子缺乏的程度，按缺乏因子类型的不同，分为血友病甲(Ⅷ因子缺乏)、血友病乙(Ⅸ因子缺乏)2型。根据Ⅷ因子和Ⅸ因子的水平分为:重型(＜1%)、中型(1%～5%)、轻型(＞5%)［2］。然而，大部分出血都出现在10岁以前或20岁之前［3-4］。关节出血是血友病的特征之一，反复出血可导致关节滑膜、骨软骨病变，严重者发生关节强直、畸形。由于影像评价方法的不断完善及因子替代治疗的广泛应用，血友病患者的寿命已经接近健康人，关节病变可得到延缓或阻止，但血友病慢性骨关节病依然给患者造成很大痛苦及较高致残率［5］。影像检查在评价血友病关节的轻、中、重度异常，严重程度分级，随访疗效，诊断亚临床出血上有重要价值［6-7］。磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)为目前公认的用于全面评价关节改变的金标准，以往的文献［6-7］报道多对关节病变征象进行描述性分析，随着世界范围内血友病临床及影像评分系统的逐渐完善，临床分级预防治疗方法的日趋细化，单纯的影像征象的描述已经不能满足临床医生对患者关节评估的需求，因而用MRI评分系统规范异常征象评估要点及量化异常征象指标成为必然趋势。本研究旨在提高大家对血友病性骨关节病(hemophiliac arthropathy，HA)MRI评分系统的认识及促进其在临床中的应用，以达到协助临床治疗与随访的目的。

1 资料和方法

1.1 研究对象

收集2008年9月至2012年6月间于首都医科大学附属北京儿童医院就诊的18例经临床实验室检查确诊为中、重度血友病患儿的22个出血关节的MRI图像。

患儿年龄2～15岁，平均年龄(8.06±3.37)岁，临床诊断为血友病A型者16例，血友病B型者2例，按凝血因子缺乏程度均为中、重度(0.5%～4.5%)，受检关节为12个膝关节，8个踝关节，2个肘关节。18例患儿于就诊前均有出血病史，出血部位包括皮肤、肌肉、关节、颅面部等，其中17例有明确关节出血病史，13例(72.2%)首发于膝关节，4例(16.7%)首发于踝关节，1例(5.6%)首发于肘关节;首次出血年龄1～42个月不等，首次出血平均年龄(14.56±11.37)个月。出血频率每月0.3～12次。

1.2 检查方法

14个关节行1.5T磁共振检查，8个关节接受3.0T磁共振检查，使用 Philips Intera 1.5T、Philips Achieva 3.0 TX MRI扫描仪，检查序列:TSE序列，冠状位及矢状位T1WI、T2WI、T2W FFE。1.5 T磁共振成像参数为踝关节T1WI:TR 500 ms、TE 17 ms，踝关节T2WI:TR 4 000 ms、TE 100 ms，踝关节 T2/FFE:TR 450 ms、TE 10 ms，层厚 3 mm，层间距 1 mm，矩阵 512×512，NEX4。膝关节 T1WI:TR 550 ms、TE 15 ms，膝关节T2WI:TR 3 000 ms、TE 70 ms，膝关节 T2/FFE:TR 350 ms、TE 10 ms，层厚 3 mm，层间距 1 mm，矩阵512 ×512，NEX2。肘关节 T1WI:TR 500 ms、TE 15 ms，肘关节 T2WI:TR 3 000 ms、TE 100 ms，肘关节 T2/FFE:TR 360 ms、TE 15 ms，层厚3 mm，层间距1 mm，矩阵512 ×512，NEX2，两例肘关节扫描皆在1.5磁共振完成。3.0 T磁共振成像参数为:踝关节T1WI:TR 500 ms、TE 15 ms，踝关节 T2WI:TR 3 000 ms、TE 70 ms，踝关节 T2/FFE:TR 280 ms、TE 11 ms，层厚3 mm，层间距1 mm，矩阵512 ×512，NEX2。膝关节 T1WI:TR 550 ms、TE 15 ms，膝关节 T2WI:TR 3 000 ms、TE 70 ms，膝关节 T2/FFE:TR 700 ms、TE 11 ms，层厚4 mm，层间距1 mm，矩阵768 ×768，NEX2。

对于不合作的幼儿给予口服10%水合氯醛，剂量为0.5 mL/kg，患儿入睡后进行扫描。

1.3 MRI评分系统评估方法

对影像所见采用世界血友病联盟(World Federal of Hemophilia，WFH)国际血友病预防治疗研究组(International Prophylaxis Study Group，IPSG)影像评估组织于2012年制定的MRI评分系统［8］进行评分(表1)，此评分方法简化了2004年由世界MRI工作组制定的Compatible MRI评分系统，分别从关节软组织(关节积液/积血、滑膜增厚、含铁血黄素沉积)及骨软骨病变(骨表面破坏，关节面下骨囊肿形成、关节软骨缺失)方面分别对关节病变严重程度进行全面评估及量化，软组织病变0～9分，骨软骨病变0～8分。总分17分，0分为正常，分值越高代表关节病变越严重。关节软组织得分:1～3分为轻度，4～6分为中度，7～9分为重度;关节骨软骨得分:1～3分为轻度，4～6分为中度，7～8分为重度。通过细化关节软组织及软骨改变观测指标可早期发现关节面的微小病灶，通过量化数据便于治疗前后对比疗效。

表1 国际血友病预防治疗小组(IPSG)MRI评分系统Tab.1 IPSG basic MRI scoring system for hemophilic arthropathy

1.4 统计学方法

由2名经过血友病影像学评估培训的专业儿科影像学医生双盲对图像进行评估和量化测定。对2名影像医师的IPSG评分结果的一致性进行Kappa检验，Kappa值 ＜ 0.4一致性差，0.4≤Kappa值 ＜ 0.75一致性为中度，Kappa值≥0.75一致性好。

使用SPSS15.0进行统计分析，计量资料用均数±标准差()表示，计数资料用例数和百分数表示。使用等级相关系数Spearman’s rho(r值)评价关节MRI评分细则中关节积液/积血、滑膜增厚、含铁血黄素沉积、骨表面破坏、关节面下骨囊肿形成、关节软骨缺失得分与临床因素(患儿年龄、出血频度、患儿首次出血年龄、分型)的相关性。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 HA的MRI表现及关节受累程度

本组观测的22个关节中全部可见软组织方面改变:关节积液18/22(81.8%)，滑膜增厚20/22(90.9%)，含铁血黄素沉积19/22(86.4%)(图1)。关节软组织改变轻、中、重度比例分别为:9/22(40.4%)，7/22(31.8%)，6/22(27.3%);关节骨软骨方面正常、轻、中、重度比例分别为:8/22(36.4%)，3/22(13.6%)，7/22(31.8%)，4/22(18.2%)，其中关节表面骨破坏14/22(63.6%)，关节面下囊肿形成9/22(40.9%)，关节软骨缺失14/22(63.6%)(图2)。

在IPSG评分系统的6项指标关节积液、滑膜增厚、含铁血黄素沉积、骨表面破坏、关节面下囊肿、软骨缺失的评估结果中，2名医师评判间的诊断一致性良好，Kappa值分别为:0.628，0.511，0.514，0.634，0.692，0.461，P值分别为:0.000，0.000，0.001，0.000，0.000，0.000。

2.2 IPSG评分与临床因素分析

患儿年龄、出血频率、患儿首次出血年龄、分型等临床因素与IPSG评分中的6项观察指标、软组织改变、骨软骨改变及IPSG总分进行相关性分析(表2)。

表2 受检关节MRI严重程度与临床因素相关性Tab.2 The correlation of MRI performance and clinical factors

图1 6岁男孩，重度血友病AFig.1 A 6-year-old boy with severe haemophilia

图2 5岁男孩，重度血友病AFig.2 A 5-year-old boy with severe hemophilia

患儿年龄和出血频率与骨软骨改变中度相关(r=0.501，P=0.018;r=0.557，P=0.007)，随着年龄的增长和出血频率的增加，IPSG评分中骨软骨病变分值升高，各临床因素与软组织方面改变无明显相关性(|r|＜0.3)。另外患儿年龄与IPSG总分中度相关(r=0.543，P=0.009)，即出血关节随着年龄增长，IPSG总分增加，关节破坏进行性发展。患儿首次出血年龄与关节面下囊肿形成呈负相关(r=－0.479，P=0.044)，即患儿首次出血年龄越小，随病程发展其关节面下囊肿形成的可能性越大，首次出血年龄与软组织方法及软骨改变无明显相关性(|r|＜0.3)。评分细则中，关节含铁血黄素沉积与滑膜增厚程度明显相关(r=0.966，P=0.000)，即关节含铁血黄素沉积显示的情况下常伴随滑膜的增厚，二者病变程度相似。临床因素中因子分型与IPSG各项观察指标无明显相关性(|r|＜0.3)。

3 讨论

3.1 血友病性关节病的病理改变

血友病性关节病的基本特点为关节内自发性或轻微外伤后出血，首次少量出血可被完全吸收而不留痕迹，但长期反复大量的出血将导致滑膜、关节软骨以及软骨下骨质的一系列病理改变，甚至出现关节强直、畸形。铁的沉积刺激产生滑膜炎，伴随细胞因子的释放，反复的滑膜炎导致进行性软骨和软骨下骨的破坏，随着病情发展产生关节间隙变窄，末期出现关节破坏、成角、关节强直［8］。迄今为止，骨和软骨破坏被认为是不可逆性病变，而其他改变如渗出、出血、滑膜增厚等是可以恢复的。一般将病理过程分为3期［9］:①单纯积血期:关节内出血导致关节内压上升，引起滑膜增厚和关节囊肿胀，此时关节结构基本保持正常;②关节炎期:关节内反复出血而血液不能很快被吸收，引起滑膜增厚，骨质疏松，进而关节软骨侵蚀、吸收，关节软骨下囊性变，关节间隙狭窄，髁间凹增宽、加深，关节面粗糙;③修复期:关节内积血逐渐吸收，炎性反应逐渐消退，轻者关节功能慢慢恢复，重者继发骨性关节病或遗留关节强直、畸形。

由于患者自发病到就诊间隔的时间不等，关节出血的次数和程度不同，个体间关节的病理改变存在差异［10-12］。关节出血易发生于活动度大及承受重力的关节，孙淑娟等［11］对101例血友病骨关节病的受累关节进行检查，各部位关节罹患关节病的频率依次为膝(63.4%)、肘(16.8%)、踝(9.9%)、髋(4.0%)。国外文献［12］报道，最常见的靶关节为膝、踝、肘。因而本研究中选取患儿膝关节、踝关节及肘关节为受检关节。

3.2 血友病性关节病的MRI表现与临床相关因素分析

血友病性骨关节病关节出血因出血时间长短而信号各异。早期出血在T1Wl、T2WI上表现为高信号。当陈旧出血沉积在滑膜表面形成含铁血黄素时，则T1WI、T2WI为低信号。关节积液的MRI信号与水相同，即T1WI为低信号，T2WI为高信号。在T2/FFE图像上，出血和非出血性关节囊积液的鉴别点在于前者表现为低信号。与其他类型的关节炎的鉴别点在于HA为出血性关节炎，大部分滑膜液的沉着物内含有含铁血黄素，这与大部分其他滑膜炎性反应过程截然不同。有研究［12］表明早期治疗血友病性关节病能否成功的关键在对于滑膜增厚的认识，仅一次或少数的几次出血就可导致这种病理改变的出现。本组病例观察结果显示滑膜增厚比例高达20/22(90.9%);另外，通过MRI评分结果表明滑膜增厚与含铁血黄素沉积呈高度相关(r=0.966，P=0.000)，即滑膜增厚同时常伴随含铁血黄素的沉积，在MRI阅片时，由于T2W/FFE上含铁血黄素为明显的低信号影，较易识别，此征象为阳性时应注意观察是否伴随增厚的滑膜征象，滑膜为稍长T1稍短T2信号，与周围组织信号对比不明显，于T2W/FFE序列上易被含铁血黄素的低信号所遮挡，在轻度增厚时容易漏诊，本研究表明，二者常伴行存在，可以降低漏诊率。关节骨和软骨方面，早期的关节内出血即可对其产生不良反应，关节面侵蚀可发生于关节软骨破坏之前或同步发生，由于滑膜的侵蚀穿越关节软骨的裂隙导致了关节下囊的产生，部分囊内仅含液体，呈长T1长T2信号，而其他一些含不规则低信号的区域可能含有滑膜［13］。为了加强对关节软骨和含铁血黄素的显示，并使关节软骨显示的更清晰，Rand等［3］提出了对关节进行梯度回波成像的检查，此序列检查快捷，有较好的空间分辨率。本组8/22(36.4%)的患儿关节骨软骨在T2W/FFE序列检查中显示为正常，虽然这部分患儿的软组织细则评估结果皆存在不同程度受累，但软组织病变为可逆性病变，经过及时恰当的治疗可恢复或接近正常，对于无骨软骨破坏的患儿，其骨关节功能保持完好成为可能。

IPSG评分可量化关节病理改变，经过统计分析临床因素与患儿MRI征象的关系:出血频率、年龄与MRI观察指标中骨软骨改变中度相关(r=0.501，P=0.018;r=0.557，P=0.007)，随着年龄的增长和出血频率的增加，IPSG评分中骨软骨病变分值升高，代表骨关节不可逆性破坏程度增加，对关节的损毁加重，另外年龄与IPSG总分中度相关(r=0.543，P=0.009)，即出血关节随着年龄增长，IPSG总分增加，关节破坏进展。本研究的另外一项结果表明:患儿首次出血年龄与关节面下囊肿形成呈负相关(r=－0.479，P=0.044)，即患儿首次出血年龄越小，随病程发展其关节面下囊肿形成的可能性越大。儿童患者，尤其是重度血友病患者，提倡在有条件的情况下尽早开始预防治疗，使得骨关节病变和危及生命的出血不发生，保证患儿可以健康成长［14－16］。因而从幼儿期关节出血发生之前进行预防治疗，减少关节出血，对抑制关节病变进展和保全关节功能至关重要。

3.3 血友病关节的MRI评分应用的意义

20世纪80年代初期Pettersson评分开始应用。这种评分方法对关节的评价全面及详尽，被世界血友病联盟所采用。但由于X线片检查存在明显的局限性，不能显示关节的早期异常征象，关节软组织肿胀时无法区分是关节积液还是出血，滑膜及软骨病变无法直观显示等，因而Pettersson评分无法评价软组织改变，亦无法评价关节积液及滑膜炎［12］。另外X线片不能直接显示关节软骨，只能间接通过关节间隙变窄来推测，因而X线片检查及评分更适合运用在已经存在骨改变的血友病关节。

MRI能识别关节的早期病变，如少量积液、出血、滑膜增厚，可以发现不伴关节间隙变窄的局灶性软骨破坏及关节面下小囊性病变［17］。IPSG评分将关节积液、滑膜增厚及含铁血黄素沉积列为软组织评估范畴，根据关节腔内液体范围及张力，滑膜和含铁血黄素沉积的厚度及范围予以分级，从而判断关节内软组织受累的情况。将关节面骨质破坏、关节面下囊肿形成、关节软骨确实列为骨软骨评价范畴，根据骨关节面横向破坏的范围，关节面下囊肿形成的数量，关节面软骨纵向缺失的程度判断关节骨质破坏的程度。通过MRI评分细则，逐条观察记录软组织病变及骨软骨病变，可向临床反馈关节病变的细节及病变的程度，为患儿治疗后随访建立了详细的基础影像资料。另外，根据患儿就诊时的临床信息及影像评估结果，可预测病程发展及关节预后情况。随着预防治疗的开展，关节出血继发的关节病变程度随时间变化较以往无治疗或按需治疗患儿的关节病变变化幅度小，因而细化的评分细则对临床评估患儿关节变化更为重要。

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