认识甲型H7N9禽流感

宋 蕊 成 军

(首都医科大学附属北京地坛医院感染中心，北京，100015)

禽流感离我们多远?我们可以看到:首先是1997年发现高致病性禽流感病毒A(H5N1)［1］，截至2013年3月12日报道，这个病毒导致全球634人感染，371人死亡［2］。亚洲的大部分地区仍然是流行地区，很幸运的是这个病毒并没有人传人的迹象。其次，2003年荷兰的H7N7禽流感病毒，报道89人感染H7N7亚型，导致结膜炎，并有1人死亡［3］。但是大规模的禽类捕杀控制下，没有足够的人传人的证据。第三，H1N1猪流感病毒发生在2009年，该病毒成功地适应于人类，并通过人与人传播导致疾病流行［4］。随后，还有报道的散发感染H7N2、H7N3及H7N5亚型的病例报告，这些病毒感染没有致死的病例报道。

自2013年2月19日上海出现第一例呼吸道感染患者并且死亡，接着在华东地区先后出现不明原因重症肺炎病例死亡，直至2013年3月31日中国疾病预防控制中心在3例患者标本中分离出甲型H7N9禽流感病毒［avian influenza A(H7N9)virus］，为全球首次发现的新禽流感病毒亚型，首次进行报道［5］。截止到2013年5月30日，世界卫生组织(World Health Organization，WHO)公布的H7N9禽流感确诊132人，死亡37人［6］。甲型H7N9禽流感病毒与以往的禽流感病毒不同，感染人的特点不同，而对于H7N9是否固守在动物中流行，还是像H1N1病毒一样，变异后适应于人类并导致流行这些问题并不清楚?这些只能靠回顾性进一步研究。本文对甲型H7N9病毒的特征及目前对该病毒的研究进行总结、分析。

1 病原学

禽流感是由A型流感病毒引起的一种禽类烈性传染病，导致此病的病毒属于正黏病毒科，RNA病毒。形态近似球形，直径80～120 nm，病毒外有包膜，包膜内部为螺旋对称的核衣壳。甲型流感病毒的基因组由8个片段组成。病毒表面的糖蛋白抗原分为16个血细胞凝集素(HA亚型)和9个神经氨酸酶(NA亚型)。不同亚型病毒之间的基因可“杂交”，形成一个庞大而复杂的病毒家族。

近年来，由于禽流感病毒(Avian influenza virus，AIV)的抗原漂移，该病毒已跨越种间屏障，威胁人类的健康。禽流感病毒由于存在种属屏障和受体特异性，一般仅在禽类发病和流行。禽流感病毒中，H3、H5、H7、H9可以传染给人，其中H5为高致病性病毒。全球曾报道过包括 H5N1［7］、H7N7［8］、H7N3［9］和 H9N2［10］等不同亚型禽流感病毒感染人并发病、死亡的事件。

H7N9亚型禽流感病毒是其中的一种(图1)，既往仅在禽间发现，未发现有人的感染情况。研究揭示H7N9病毒可能来自于欧亚大陆迁徙至东南亚地区的野鸟所携带的禽流感病毒与中国上海、浙江、江苏等地的鸭群和鸡群所携带的禽流感病毒发送的基因重组。在新型H7N9病毒的8个基因片段(流感病毒基因组主要由8个RNA片段组成。这8个片段为:聚合酶B2(polymerase B2，PB2)、聚合酶 Bl(polymerase B1)、聚合酶A、血凝素 A、神经氨酸酶(neuraminidase，NA)核蛋白(nucleoprotein，NP)、基质以及非结构蛋白(non-structural，NSI)。H7片段来源于浙江鸭群中分离的禽流感病毒，并可追溯至东南亚地区野鸟中分离的相似病毒;N9片段与东南亚地区野鸟中分离的禽流感病毒同源;其余6 个基因片段(PB2、PB1、PA、NP、M、NS)来源于H9N2禽流感病毒，病毒基因组对比和亲缘性分析显示H9N2禽流感病毒来源于中国上海、浙江、江苏等地的鸡群［11-12］。

图1 甲型H7N9禽流感病毒Fig.1 Avian influenza A(H7N9)virus

2 流行病学

H7N9与其他禽流感病毒相似，即它可以导致人类患轻微疾病。这种病毒在禽类什么时间开始传播还不清楚。这意味着病毒能在本地及可能的野生鸟类中隐匿地传播，禽类仅携带病毒并不发病。而大多数人类感染疾病后病情较重，人类感染也是起到“哨兵”作用，人类病例的数量及地理范围意味着在其他动物中可能正在进行着潜在流行，迄今为止该病例仅在中国发现。截至2013年5月30日WHO公布的H7N9禽流感的地域分布如图 2，确诊 132人，死亡 37人［6］，病死率为28.0%。

图2 甲型H7N9禽流感病例分布Fig.2 Confirmed human cases for avian influenza A(H7N9)geographical location

经呼吸道传播是人感染禽流感病毒的主要传播途径。食入被病毒污染的食物、接触感染的禽类分泌物或排泄物等也可能被感染，是否经黏膜感染尚不能明确［13］。目前仍认为 H7N9主要经过呼吸道传播，由于病毒的感染源已确定为禽类，所以防控H7N9感染的工作应加强禽类流感病毒的监测与密切接触者的医学观察，同时医护人员需采取呼吸道隔离措施。

甲型H7N9禽流感病毒与既往在鸟类报道的其他H7N9病毒不同。多数感染野生鸟类及禽类的H7病毒都是低致病性［14］。迄今为止，还没有发现人类之间病毒传播的进一步证据［15］。既往研究对H5N1及H7N7禽流感病毒人传人的证据有限，但是H7N9还没有表现出使人类对其易感，没有人传人的证据。基因序列数据结果表明，这些H7N9病毒与人类受体的结合比与禽类受体结合更容易，而且病毒也许能够通过空气传播［16］。

虽然目前报道的H7N9病毒在人类感染的同一地区的禽类被发现，但还是有部分病例没有类似的接触史。目前对于动物－人及人－人的传播的可能性在研究中。目前病毒的最终宿主还没有找到，这项工作还是很艰巨的，因为这种病毒在鸟类是低致病性，这意味着在鸟类的传播是潜在的，没有显著的致病或死亡的鸟类引起注意。因此具体的感染源及传播形式尚不清楚。

有研究报道H7N9禽流感病例的患者61%超过60岁，很少报道有儿童为重症病例。而在H5N1禽流感病例中发现很大比例的重症及死亡比率为儿童［17］。

3 临床特征及诊疗

3.1 临床表现

在人类，低致病性禽流感(H7N2、H7N3、H7N7)病毒感染导致轻症或中等程度症状，包括结膜炎、上呼吸道症状等。然而，高致病性禽流感(H7N3、H7N7、H5N1)病毒也许会导致严重症状甚至致死性疾病［18］。这些病例的主要临床特征是重症肺炎。症状包括发热、咳嗽、呼吸困难。Gao等［5］报告了3例甲型H7N9病毒感染患者的临床表现为突发性肺炎、呼吸衰竭、急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)、败血症、多脏器衰竭、横纹肌溶解及脑病的表现。发热、咳嗽是这3个病例的共同特征，他们都有ARDS，并且病情进展均很迅速。甲型H7N9禽流感病毒感染的疾病谱信息目前还是有限的。

3.2 实验室及影像学特点

血常规:白细胞总数一般不高或降低。重症患者多有白细胞总数及淋巴细胞减少，可有血小板降低。血生化检查:多有肌酸激酶、乳酸脱氢酶、天门冬氨酸氨基转移酶、丙氨酸氨基转移酶升高，C反应蛋白升高，肌红蛋白可升高。

胸部影像学检查:发生肺炎的患者肺内出现片状影像。重症患者病变进展迅速，呈双肺多发磨玻璃影及肺实变影像，可合并少量胸腔积液。发生ARDS时，病变分布广泛。

3.3 病例筛查及检测［19］

对于那些发病前1周内与动物(鸟、禽类或猪)及其分泌物、排泄物等有接触史，或与确诊患者有接触，出现发热、咳嗽等肺部症状，要进行H7N9禽流感病毒的监测与筛查。

呼吸道标本送检(如鼻咽分泌物、口腔含漱液、气管吸出物或呼吸道上皮细胞):①甲型流感病毒抗原筛查。呼吸道标本甲型流感病毒抗原快速检测阳性。但仅可作为初筛实验。②核酸检测。对患者呼吸道标本采用real time PCR(或RT-PCR)检测H7N9禽流感病毒核酸。③病毒分离。从患者呼吸道标本中分离H7N9禽流感病毒。④动态检测双份血清H7N9禽流感病毒特异性抗体水平呈4倍或以上升高。

4 治疗

目前对于甲型H7N9禽流感的治疗经验不足［20］，实验室检测显示甲型H7N9流感病毒对神经氨酸酶抑制剂(奥司他韦及扎那米韦)敏感，而对其他抗病毒药物如金刚烷胺、利巴韦林耐药［21］。在既往对季节性流感、高致病性H5N1禽流感及甲型H1N1流感的救治中发现，这些抗病毒药物的应用要早(发病48小时内)，晚期效果不好［22-23］。

5 预防

目前还没有疫苗可以预防甲型H7N9禽流感的感染。现在最好的预防禽流感的途径就是防止暴露于此病毒。建议那些从事禽类工作或与禽流感患者接触的个人做好个人防护和手卫生［24］。虽然感染源及传染途径还不是很确定，但应遵循基本的卫生措施去防止感染。包括手及呼吸道和食品卫生措施。

手可作为媒介传播疾病，因此要做到勤洗手，在准备食物前后、饭前便后、处理动物及其垃圾后等均应用肥皂流水冲洗，尤其是接触过公共物品后要先洗手再触摸自己的眼、鼻口。

尽可能减少与禽类不必要的接触，尤其是与病死禽的接触;远离家禽的分泌物，接触过禽鸟或禽鸟粪便，要注意用消毒液和清水彻底清洁双手 应尽量在正规的销售场所购买经过检疫的禽类产品。由于禽流感病毒普遍对热敏感，对低温抵抗力较强，65℃加热30 min或煮沸(100℃)2min以上可将其灭活，因此进食熟的禽肉是安全的，但应注意要煮熟，食用鸡蛋时蛋壳应用流水清洗，烹调加热应充分，不吃生的或半生的鸡蛋［25］。

总之，医务人员应该在患者有呼吸道疾病并有旅游或暴露的流行病学史时，应该考虑H7N9病毒感染的可能性。所有的感染动物流感病毒的病人都应该重视，不仅是因为这些患者有死亡的风险，而且这些病毒经过多代变异后也许会在人与人之间播散。而目前对于甲型H7N9禽流感病毒是否能导致大流行还不清楚。

［1］Yuen K Y，Chan P K，Peiris M，et al.Clinical features and rapid viral diagnosis of human disease associated with avian influenza A H5N1 virus［J］.Lancet，1998，351(9101):467-471.

［2］World Health Organization(WHO)Global Influenza Programme.Cumulative number of confirmed human cases for avian influenza(H5N1)reported to WHO.2003-2013(Geneva).［EB/OL］［2013-05-12］.http://www.who.int/influenza/human animal interface/EN GIP20130312 cumulativeNumberH5N1cases.pdf

［3］Koopmans Marion，Wilbrink Berry，Conyn Marina，et al.Transmission of H7N7 avian influenza A virus to human beings during a large outbreak in commercial poultry farms in the Netherlands［J］.Lancet，2004，363(9409):587-593.

［4］Khan K，Arino J，Hu Wei，et al.Spread of a novel influenza A(H1N1)virus via global airline transportation［J］.N Engl J Med，2009，361(2):212-214.

［5］Gao R B，Cao B，Hu Y，et al.Human infection with a Novel Avian-Origin influenza a(H7N9)virus［J］.N Engl J Med，2013，368(20):1888-1897.

［6］WHO/GIP.Cumulative number of confirmed human cases for avian influenza A(H7N9)reported to WHO.［EB/OL］［2010-05-30］.http://www.who.int/influenza/human _ animal _ interface/influenza _ h7n9/08 _ReportWebH7N9Number.pdf

［7］De Jong M D，Bach V C，Phan T Q，et al.Fatal avian influenza A(H5N1)in a child presenting with diarrhea followed by coma［J］.N Engl J Med ，2005，352:686-691.

［8］Fouchier R A，Schneeberger P M，Rozendaal F W，et al.Avian influenza A virus(H7N7)assscociated with human conjunctivitis and a fatal case of acute respiratory distress syndrome［J］.J PNAS，2004，101(5):1356-1361

［9］Tweed S A，Skowronski D M，David S T，et al.Human illness from avian influenza H7N3，British Columbia［J］.J Emerg Infect Dis，2004，10(12):2196-2199.

［10］ Peris M，Yuen K Y，Leung C W，et al.Human infection with influenza H9N2［J］.Lancet，1999，354(9182):916-917.

［11］ Influenza Research Database.2013 H7N9 Influenza A outbreak［EB/OL］.［2013-04-08］.http://www.fudb.org/brc/home.do?decorator=influenza.

［12］ Yang F，Wang J，Jiang L，et al.A fatal case caused by novel H7N9 avian influenza A virus in Chian［J］.Emerg Microbes Infect，，2013，2(4):e19.

［13］人禽流感专家组.中国高致病性禽流感A/H5N1病毒感染病例临床管理专家共识(草案)［J］.中华结核和呼吸杂志，2009，32(5):329-334.

［14］马春娜，杨鹏，张奕，等.北京市郊区鸭养殖和屠宰人群禽流感暴露及病毒感染情况调查［J］.中华流行病学杂志，2012，33(4):374-377

［15］Wen Y M，Klenk H D.H7N9 avian influenza virus-search and research［J］. Emerg Microbes Infect，2013，2(4):el8.

［16］ Liu D，Shi W F，Shi Yi，et al.Origin and diversity of novel avian influenza A H7N9 viruses causing human infection:phylogenetic，structural，and coalescent analyses［J］.Lancet，2013，381(9881):1926-1932.

［17］Imai M，Watanabe T，Hatta M，et al.Experimental adaptation of an influenza H5 HA confers respiratory droplet transmission to a reassortant H5HA/H1N1 virus in ferrets［J］.Nature，2012，486:420-428.

［18］ Belser J A，Davis C T，Balish A，et al.Pathogenesis，transmissibility，and ocular tropism of a highly pathogenic avian influenza a(H7N3)virus associated with human conjunctivitis［J］.J Virol，2013，87(10):5746-5754.

［19］中国疾病预防控制中心.人感染H7N9禽流感诊疗方案(2013年 第 2 版)［S/OL］.［2013-04-08］.http://www.moh.gov.cn/mohwsyjbgs/bmdt/201304/826ca1fb686f41 ab9e8938ecdfa46a70.shtml

［20］ European Centre for Disease Prevention and Control.Rapid risk assessment:severe respiratory disease associated with a novel influenza a virus，a(H7N9)China.Technical reports.［C/OL］.［2013-04-03］.http://www.ecdc.europa.eu/en/publications/Publications/AH7N9-China-rapidrisk-assesement.pdf

［21］ Hvistendahl M，Normile D，Cohen J.Despite large research effort，H7N9 continues to baffle［J］.Science，2013，340(6131):414-415.

［22］ Smith J R，Rayner C R，Donner B，et al.Oseltamivir in seasonal，pandemic，and avian influenza:a comprehensive review of 10-years clinical experience.Adv Ther，2011，28:927-959.

［23］ Soepandi P Z，Burhan E，Mangunnegoro H，et al.Clinical course of avian influenza A(H5N1)in patients at the Persahabatan Hospital，Jakarta，Indonesia，2005 － 2008.Chest，2010 138:665-673.

［24］ Centers for Disese Control and Prevention.Prevention and treatment of avian influenza A viruses in people［EB/OL］.［2012-06-02］.http://www.cdc.gov/flu/avianflu/prevention.htm.

［25］ World Health Organization.Frequently asked questions on human infection with influenza A (H7N9)virus，China.［EB/OL］.［2013-05-12］.http://www.who.int/influenza/human_animal_interface/fag_H7N9/en.