新型经皮给药载体的研究进展

龚菊梅，林彤远，陈卫东

（安徽中医药大学药学院，安徽合肥 230031）

·综 述·

新型经皮给药载体的研究进展

龚菊梅，林彤远，陈卫东

（安徽中医药大学药学院，安徽合肥 230031）

经皮给药；传递体；微针

经皮给药系统是指药物以一定的或接近恒定的速度透过皮肤，经毛细血管吸收进入血液循环的给药系统，进而以达到局部或全身治疗的目的。1979年，美国FDA批准的第一个透皮给药制剂——用于治疗晕动病的东莨菪碱透皮给药制剂，拉开了透皮给药系统研究和开发的序幕。与传统透皮制剂相比，新型的经皮给药载体具有诸多传统制剂不可比拟的优势：提高药物的透皮释放量，减轻皮肤刺激性，改善患者的依从性。笔者就各种药物载体的组成、特点及应用进行综述。

1 脂质体

脂质体是由脂质双分子层膜包封而成的中空球状体。1965年脂质体［1］首次作为一个封闭的双层磷脂系统被提出，1980年脂质体作为透皮给药的剂型被首次运用［2］，近50年开发出了如长循环脂质体、触发释放脂质体、脂质体核酸聚合物、免疫脂质体等新型的给药载体。

脂质体局部给药后能提高药物在皮肤给药部位沉积，形成一个局部储药器，减少全身性吸收，因此能最大限度地减少不良反应的产生。同时，脂质体作为透皮给药制剂能明显增加皮肤组织的通透性，药物能快速有效地到达目标位置。有研究［3］表明：黑色素、基因和蛋白质被脂质体包被后能选择性伸向小鼠毛囊和毛囊根部，提高药物在毛囊和毛囊根部的药物浓度。

单一的脂质体作为透皮给药制剂时仍存在着透皮释放量低、几乎不能产生临床效果的弊端，故有必要对单一脂质体进行表面修饰以增强作用效果。Wang Y等［4］采用反相蒸发法用赖氨酸壳聚糖十八烷基季铵盐（octadecyl－quaternized lysine modified chitosan，OQLCS）组装跨膜肽（transactivation transcriptional activator，TAT）包裹盐酸利多卡因制备纳米高分子脂质体，并与未组装的盐酸利多卡因制备纳米高分子脂质体和注射液进行体外透皮的研究。体外透皮实验结果表明：与未组装的脂质体和注射液相比，组装后的脂质体体外透皮的累积释放量明显高于前二者，且存在显著性差异。

但是，脂质体对全身性治疗的药物效果有限且其稳定性不佳，故广大研究工作者在脂质体的基础上衍生出传递体、醇质体、非离子表面活性剂泡囊等新的载体。

2 传递体

传递体又称柔性纳米脂质体或弹性脂质体，其是将曲率半径大的单链表面活性剂加入到脂质体的类脂材料中。由于表面活性剂可增强脂质双分子层的流动性及刚性，因此柔性纳米脂质体在非封闭式给药的方式下，在角质层水合梯度的驱动下，又由于传递体自身具备的变形作用，使传递体粒子膜弹性变形而“挤入”角质层增宽的细胞间隙，从而穿透比其自身小数倍的皮肤孔道，到达真皮，随后是更深的组织，再经由淋巴系统进入血液从而使一些难以透皮的大分子药物成功地进入皮肤甚至进入体循环［5］。

传递体可以作为各种小分子、大分子、亲脂性、亲水性药物的载体，也能使分子量超过100万的药物成功通过角质层，从而为蛋白质和多肽类药物的透皮吸收提供理论依据。如Malakar J等［6］利用反相蒸发法制备了胰岛素传递体。体外透皮实验表明：胰岛素传递体对猪耳皮肤的渗透量每小时达到（13.50±0.22）μg／cm2；药效学结果表明：胰岛素传递体透皮给药后能显著降低糖尿病大鼠的血糖水平，与胰岛素腹腔注射的效果相当。Zheng WS等［7］采用薄膜分散法将广谱抗真菌药伊曲康唑制备成传递体，体外透皮实验显示：48h内累积释放度达到100.99μg／cm2，是普通脂质体的2.2倍。说明伊曲康唑传递体能高效地透过皮肤，完全满足临床需要。同时，病理切片下的皮肤组织与正常大鼠的皮肤组织比较，差异无显著性，证明其对皮肤无刺激性。

3 醇质体

醇质体由于含有相对较高浓度的乙醇，是专门用于药物的经皮传输的一种新型药物载体。与传统的脂质体比较，醇质体具有粒径更小、结构更稳定、包封率更高、稳定性更高等优点；与传递体相比较，醇质体是在封闭条件下进行药物的透皮传递，避免了泡囊成分发生丢失的现象。因其特殊的类细胞结构，使其能通过角质层，而且能穿透到皮肤深层，甚至血管，毛囊皮脂腺也是醇质体的重要传递途径［8］；醇质体磷脂层中的高浓度醇类可增加膜的柔性和流动性，使其发生变形，更易透过微小的空隙。研究［9］表明，醇质体与细胞膜发生融合，可以直接透过细胞膜将药物释放到细胞内发挥作用。

Li G等［10］制备了免疫抑制剂他克莫司醇质体，研究给药后新制剂对小鼠过敏性反应的抑制作用。研究显示，与他克莫司软膏剂（普特彼）相比，在给药后24h，醇质体与他克莫司软膏在渗透性能上差异有统计学意义；对于BALB／c小鼠造成特应性皮炎模型后再涂抹他克莫司醇质体和软膏结果显示，他克莫司醇质体能高效地抑制过敏反应，组织病理切片中也未检测到肥大细胞的产生。

还有一些特殊功能的醇质体也是医药工作者研究的热点之一，He R等［11］的由荧光醇质体（ES－量子点）组成的亲水性碲化镉荧光集群（量子点），它是由粒度均匀的量子点制备的醇质体，对其发光光谱进行了表征，体外扩散实验证明，制备的ES－量子点有醇质体的属性即穿透皮肤瘢痕组织，光谱表征也说明了ES－量子点有量子点的荧光标记的属性。

4 非离子型表面活性剂泡囊（简称“泡囊”）

1970年代，“泡囊”这一概念被首次提出［12］，其是由非离子表面活性剂代替脂质体中的磷脂而制成的又一新型药物载体。非离子表面活性剂的加入改变了磷脂易氧化、水解且价格昂贵等缺陷，同时提高生物利用度，降低药物毒性［13－14］。Muzzalupo R等［15］研制的磺胺嘧啶二盐泡囊通过采用不同的表面活性剂泊洛沙姆类（L64和P105）和蔗糖椰油酸酯类的应用，评价药物在皮肤上的渗透。泊洛沙姆类表面活性剂由于其特殊的聚环氧乙烷（polyethylene oxide，PEO）－聚环氧丙烷（polypropylene oxide，PPO）－PEO三嵌段式结构以及不同的PPO／PEO的分子特征，药物不被内皮网状系统识别，从而减少对药物的摄取，进而达到延长泡囊的循环半衰期和立体稳定的效果，两类表面活性剂在作为泡囊皮肤给药的载体材料时，透皮量均高于磺胺嘧啶二盐的水溶液。

泡囊作为新型药物载体，在其成囊材料中加入的胆固醇起到膜稳定剂的作用，通过这种填充效应，赋予双分子层膜一定的刚性，进而改变生物膜的流动性，提高膜的稳定性及药物的保留量，降低药物的泄露，最终也能实现药物的缓释和靶向作用［16－17］。Tavano L等［18］采用薄膜水化法以吐温－80（Tween－80）和泊洛沙姆L64（Pluronic L64）作为成囊材料，通过在泡囊芯中包封磁流体的技术制备了抗癌药物多柔比星磁靶向泡囊。体外释放结果显示：多柔比星泡囊在5h内释放量约为多柔比星溶液的50％，10h内仍在缓慢释放。甲基噻唑基四唑（methyl thiazolyl tetrazolium，MTT）染色法检测多柔比星对K562白血病细胞的体外细胞毒性结果表明，在给予K562细胞多柔比星泡囊后，细胞活力下降25％，且这种抑制作用是呈剂量依赖性的。Haley B等［19］研究的钙黄绿素泡囊在淋巴细胞内的浓度也远远高于在其他细胞内，增强对肿瘤细胞的毒性。

泡囊通常是分散在液体介质中的，具有贮藏稳定性差和运输不便等缺点。将泡囊制备成前体泡囊，临用前加介质得泡囊混悬液，可克服以上缺点。长春西汀的口服制剂生物利用度差（仅为7％），且有明显的首过效应（75％）［20］。El－Laithy HM等［21］使用糖酯作为表面活性剂将其制备成前体泡囊，使用时将其转化成泡囊进行透皮给药，临床评估其药物代谢动力学和皮肤刺激性，结果制备的前体泡囊药物渗透效果达到91％，是片剂生物利用度的2.06倍，组织病理学评估显示，相对于吐温－80造成的皮肤炎症的发生，前体泡囊仅有轻微的皮肤刺激性。

5 微针

微针给药系统是一种新型的经皮载药系统，它通过在皮肤上制造微米级的药物运输通道，增强皮肤对药物特别是大分子药物的渗透，并且只刺穿角质层而不会到达神经分布丰富的皮肤深层组织。同时，它结合了透皮给药和皮下注射的双重优点，具有避免首过效应、提高生物利用度、延长药效时间等优势，故微针在大分子药物蛋白、多肽类、免疫接种、缓控释给药方面有着独特的优势。Park JH等［22］利用聚乳酸－羟基乙酸共聚物（polylactic acid－glycolic acid，PLGA）和聚羟基乙酸（polyglycolic acid，PGA）制成的可降解微针阵列对钙黄绿素和荧光标记的牛血清白蛋白传输功能进行了考察，将携带有药物的微针阵列插入人的体外皮肤时，钙黄绿素和牛血清白蛋白的皮肤渗透性提高了3个数量级。说明可生物降解的微针具备足够的力学强度插入皮肤且具有广泛的安全性，是经皮给药非常有潜力的剂型。

Li WZ等［23］采用硅湿法刻蚀技术制备的硅微针，长70～80μm，用伊蓝染色后，将微针应用于皮肤上，得到蓝色斑点矩阵，组织学诊断验证皮肤上出现微导管。药物加兰他敏的渗透量会提高，渗透量与微针在皮肤上处理的时间相关，时间越长，渗透量越高，但与微针的数量无线性关系，微针处理的平面点比尖锐面的点渗透量要高。皮肤用超短微针处理后，未出现组织的损伤。由此可见超短硅微针是亲水性药物安全有效的经皮给药的载体。有报道［24］指出：二氧化硅微针的断裂强度为3.15GF，而皮肤的韧性是19.27kJ／m2，故二氧化硅微针能成功地将药物渗透到人体皮肤且不易发生断裂。

6 微乳

微乳是由表面活性剂、助表面活性剂、油相和水相在溶媒中自发形成的胶状、各项同性且低黏度的透明液体，该载体具有热力学稳定性、制备方法简单、对亲水和亲脂性药物均具有较好的溶解能力等优点。Chen F等［25］研究了以聚氧乙烯蓖麻油40（polyoxyethylene 40hydrogenated castor oil，RH40）作为表面活性剂、聚乙二醇400（polyethylene glycol 400，PEG400）作为助表面活性剂、单硬脂酸甘油酯等作为油相，制备了吴茱萸碱和吴茱萸次碱微乳透皮给药系统。透皮实验证明：与药物水溶液相比，微乳能够使药物的透皮吸收性能增强6倍以上。

雷公藤常用于治疗与免疫相关的疾病，如类风湿关节炎［26］，其有效成分的溶解度极低，从而导致其用药剂量大，用药时间长。同时还伴随着恶心、食欲不振、血细胞减少以及男性精子减少等胃肠道、心血管和生殖系统的毒性及不良反应。Wang等［27］以聚乙二醇－8－甘油辛酸／葵酸酯S（Labrasol S）作为表面活性剂，以N－甲基吡咯烷酮作为助表面活性剂和皮肤促渗剂，以油酸作为油制备雷公藤多苷（Tripterygium Wilfordii Hook f，TWHF）微乳透皮给药系统，微乳制剂的体外透皮累积量为（35.27± 1.12）mg／ml，远高于空白组的（25.13±0.93）mg／ml；TWHF微乳组的抗炎效果与正常组相当，且强于单一的雷公藤组，微乳组血清胃蛋白酶原水平降低程度高于其他组，接近对照组，这些说明TWHF微乳可以显著地抑制由弗氏完全佐剂诱导的关节炎，有较强的抗炎作用。TWHF微乳组睾丸脏器系数发生了显著性变化，明显低于其他组且睾丸未发生萎缩，且芳香酶活性明显高于其他组，且接近对照组，说明相对于TWHF引起的生殖系统毒性，TWHF微乳可明显降低其毒性；丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶、碱性磷酸酶和γ－谷氨酰转肽酶的活性与对照组相当，说明TWHF微乳可以减少大鼠的肝毒性。

微乳作为一种液体制剂，其流动性强，对皮肤不具有黏性，给药剂量也很难确定。因此，在微乳中加入凝胶制备成微乳凝胶制剂能克服上述给药的缺点。Fouad SA等［28］以30％丙二醇单辛酸酯（Capryol®）为油相，以50％质量比为1∶2的聚乙二醇－8－甘油辛酸／葵酸酯（Labrasol®）和二乙醇单乙基醚Transcutol®）为表面活性剂，在处方中加入泊洛沙姆和双氯芬酸，制备得到双氯芬酸吡咯烷乙醇盐的微乳凝胶制剂，该制剂具有良好的稳定性，对皮肤刺激性小，且泊洛沙姆能增加微乳的黏性，且具有良好的抗炎活性，用于治疗软组织损伤。Padula C等［29］将激素类药物－甲状腺素钠微乳与具有生物相容性的聚乙烯醇和聚乙烯吡咯烷酮混合制备成贴剂，这种新的透皮给药制剂本身不具有黏性，当皮肤用适量的水湿润后，将贴剂轻压于皮肤上即产生黏性，继而发挥作用，这种微乳贴剂克服了微乳本身皮肤黏附性差和给药剂量难以确定的缺点，方便患者给药。

7 结语

新型透皮给药制剂均能避免首过效应，克服传统皮肤给药无法穿过皮肤屏障等缺点。传统脂质体经过修饰能明显增加药物的释放，提高药物的生物利用度；传递体在水合梯度和自身形变的驱动下，能将大分子药物运载透过皮肤；醇质体由于其高浓度的乙醇和特殊的类细胞结构而使药物能够直达皮肤深处甚至是血管，且柔性和流动性更强；泡囊的类生物膜的结构和独特靶向性优势可使药物完好无损地到达特定的组织器官，使疗效更强；微针的穿刺作用使药物能顺利透过皮肤，增加药物的渗透量；而微乳制剂亦能显著提高透皮量且降低给药量，减少患者的用药次数，进而减少毒性和不良反应，从而提高患者的依从性。随着对新型载体制剂工艺、透皮机制和性质特点的深入研究，新型透皮给药制剂将越来越多地应用于临床，从而发挥巨大的作用。

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R944

A

10.3969／j.issn.2095－7246.2014.01.031

2013－09－27）

龚菊梅（1988－），女，硕士研究生

陈卫东，anzhogndong＠126.com