茵栀黄口服液辅助治疗新生儿胆道闭锁21 例疗效研究

李 腾，齐利峰，于爱真

(广东省深圳市儿童医院新生儿科，广东 深圳 518000)

胆道闭锁(biliary atresia，BA)是一种发生于新生儿的肝内外胆管阻塞性疾病，虽然发病率较低，但若不采取及时、有效的治疗措施，会进展为肝功能衰竭，导致新生儿死亡[1]。目前，肝门空肠吻合术(Kasai 手术)是治疗新生儿胆道闭锁疗效的主要方法，但术后仍易发生持续性肝硬化，因此需要探索有效的辅助治疗方案，以提高综合治疗的效果[2]。茵栀黄口服液具有免疫调节、凉血解毒、保护肝脏及利胆作用，但鲜有其用于治疗新生儿胆道闭锁的报道[3]。为此，笔者观察了胆道闭锁新生儿Kasai 手术前后应用口服茵栀黄口服液辅助治疗的临床疗效以及对患儿免疫功能的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2006 年1 月至2013 年9 月医院收治的胆道闭锁患儿42 例，其中男18 例，女24 例;日龄10 ～120 d，平均(80.55 ±48.5)d;诊断均符合《小儿肝胆外科学》胆道闭锁的诊断标准[4]，30 例患儿表现为黄疸进行性加重、粪便浅黄或白陶土色、尿深黄，12 例患儿黄疸呈深黄色，巩膜黄绿色，粪便由白陶土转为浅黄色;体格检查提示患儿肝大、界限清楚、可在右季肋下触及或肝大达脐平或超越中线;排除甲肝、乙肝、EB 病毒等及遗传代谢性疾病等引起的肝病患儿。将42 例患儿按入院顺序随机分为两组，对照组21 例，治疗组21 例，两组患儿年龄、性别、病情严重程度等一般资料比较，无显著性差异(P ＞0.05)，具有可比性。

1.2 治疗方法

对照组患儿行Kasai 手术，手术前后常规应用维生素K1、熊氧去胆酸、激素及抗生素治疗。治疗组患儿在对照组患儿治疗基础上，手术前后均口服茵栀黄口服液(北京双鹤高科天然药物有限责任公司，规格为每支10 mL，国药准字Z11020607)，每次5 mL，每日3 次。两组患儿均治疗15 周。

1.3 疗效评价标准及观察指标

疗效评定:对患儿主要症状及体征进行评分，根据治疗前后减分率评价临床疗效，显效为患儿症状、体征均有显著改善，积分减少率大于70%;有效为症状、体征较治疗前有所好转，积分减少率不低于30%但低于70%;无效为症状、体征改善较少，积分减少率低于30%。两组患儿于治疗前及治疗后分别检测血生化指标，包括总胆红素(TBIL)、间接胆红素(IBIL)、直接胆红素(DBIL)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)。细胞因子水平检测:治疗前后检测白细胞介素-18(IL-18)、白细胞介素-10(IL-10)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)及转化生长因子-β(TGF-β)。治疗期间严密观察患儿不良反应。随访半年，每3 个月进行B 超检查，对患儿肝包膜、实质回声、静脉壁形态及肝边缘角进行多个切面观察，根据观察结果进行评分，以评估患儿进行性肝纤维化程度，其中累积积分增加者视为异常即肝纤维化加剧;同时了解患儿是否发生胆管炎。

1.4 统计学处理

2 结果

2.1 临床疗效

结果见表1。治疗后，两组患儿主要症状如颜面及巩膜黄染、大小便颜色等显著好转，次要症状包括饮食、睡眠及神疲等有明显改善，治疗组总有效率明显高于对照组(P ＜0.05)。

表1 两组患儿临床疗效比较[例(%)]

2.2 血生化指标

结果见表2。治疗前，两组患儿TBIL，IBIL，DBIL，AST，ALT 水平无显著性差异(P ＞0.05)，治疗后均显著降低(P ＜0.05)，且治疗组降低幅度更大(P ＜0.05)。

表2 两组患儿治疗前后血生化指标比较(± s，n=21)

表2 两组患儿治疗前后血生化指标比较(± s，n=21)

组别治疗组对照组时间治疗前治疗后治疗前治疗后t 值 P TBIL(mmol/L)125.52±25.62 72.52±10.23 128.55±16.01 91.25±8.92 6.32＜0.05 IBIL(mmol/L)45.85±15.68 24.15±8.25 48.45±16.54 36.58±11.25 4.08 DBIL(mmol/L)65.51±12.01 40.22±8.91 68.54±14.01 58.54±7.85 7.07＜0.05 ALT(U/L)130.25±25.01 65.21±10.51 130.51±23.01 100.52±11.51 10.38＜0.05 AST(U/L)140.21±18.52 70.52±10.42 138.51±19.2 89.52±10.71 5.83＜0.05

2.3 细胞因子水平

结果见表3。治疗前，两组患儿IL-18，IL-10，TNF-α 及TGF-β 水平无显著性差异(P ＞0.05)，治疗后上述细胞因子水平均显著降低(P ＜0.05)，且治疗组降幅明显大于对照组(P ＜0.05)。

表3 两组患儿治疗前后细胞因子水平比较(± s，n=21)

表3 两组患儿治疗前后细胞因子水平比较(± s，n=21)

治疗组对照组治疗前治疗后治疗前治疗后t 值 P 38.65±7.05 10.85±5.47 38.78±8.01 34.25±5.12 14.31＜0.05 330.20±100.2 68.25±25.62 335.51±98.52 120.25±25.62 6.58＜0.05 115.52±35.62 35.25±5.12 118.56±30.21 85.65±15.41 14.22＜0.05)20.25±3.58 15.65±2.01 20.58±4.25 19.58±3.01 4.98＜0.05

2.4 不良反应

治疗组患儿出现不良反应3 例，其中皮疹2 例，大便次数增多1 例，症状均较轻微，对症处理后好转。两组患儿无其他不良反应。

2.5 随访结果

随访半年，治疗组和对照组胆管炎发生率分别为9.52%(2/21)和23.81%(5/21)，治疗组胆管炎发生率低于对照组，但差异无统计学意义(χ2=1.54，P ＞0.05)。治疗组与对照组肝纤维化异常率分别为9.52%(2/21)和28.57%(6/21)，治疗组肝纤维化异常率低于对照组，但差异不显著(χ2=2.47，P ＞0.05)。

3 讨论

胆道闭锁是指新生儿肝内外胆管中断、狭窄或闭锁，胆汁排出障碍，主要表现为阻塞性黄疸。胆道闭锁病因复杂，主要有病毒感染说、细胞因子说、异常免疫和(或)炎性反应说等学说，但至今仍无定论。胆道闭锁的肝脏病理改变与一般胆汁性肝硬化类似，表现为进行性胆管破坏和肝纤维化，但发展更快、侵袭性更强、预后更差[5]。Kasia 手术是有效的治疗方法，可显著改善胆道梗阻，但许多患儿胆管破坏及肝纤维化仍会进行性发展，最终可致肝硬化，患儿行Kasai 术后长期存活率仅60%[6]。

茵栀黄口服液的主要成分为茵陈、栀子的提取物、黄芩及金银花。其中茵陈可清热利湿;栀子可保肝，其提取物栀子苷及醇提物可利胆、抗炎及修复软组织损伤，且栀子苷具有一定的镇痛作用;黄芩具有酚羟基，可提高超氧化物歧化酶(SOD)活性及谷胱甘肽水平，有效清除氧自由基，减轻肝组织的损伤;金银花具有广谱抗菌作用，能减轻炎症反应。几种药物配伍具有免疫调节、凉血解毒、保肝利胆的作用[7]。本研究中，治疗组患儿在手术及常规药物治疗的基础上加用茵栀黄口服液，总有效率显著高于对照组(P ＜0.05)，提示该药提高临床疗效的作用较明确。

胆红素是胆色素的一种，是检查肝功能的重要指标。TBIL，IBIL，DBIL 的水平偏高，说明肝内胆管受压，引起了排泄障碍，肝细胞受到损害，肝功能减退;AST 及ALT 作为反映急性期肝细胞损伤的指标，可以判定早期肝细胞损害的严重程度[8]。采用上述血生化指标评价茵栀黄口服液的作用，方法简便、准确，对于评估预后也有一定的意义。本研究结果显示，茵栀黄口服液能保护肝胆、减轻损害。

近年来研究证实，细胞因子在胆道闭锁患儿胆管炎性反应及肝纤维化发生过程中起着重要作用[9]。胆道闭锁时可产生大量IL-18，进而诱导肝细胞凋亡;IL-10 过量表达时可使免疫反应失去平衡，导致免疫病理损伤;TGF-β 可促进肝脏细胞外基质(ECM)的合成，抑制其降解，ECM 在肝脏组织中的过度沉积可导致肝纤维化;而TNF-α 与其他细胞因子共同作用，会促进肝脏的炎症免疫反应过程。本研究显示，茵栀黄口服液对患儿免疫功能有显著的调节作用，可减少IL-18 等细胞因子的释放，抑制肝脏炎性病变，延缓了肝纤维化发展，这可能是临床疗效得以提高的主要原因。

Kasai 术后肝纤维化进行性加重是导致肝硬化或肝衰竭的主要原因，因此在随访期间，重点评估了两组患儿肝纤维化程度。目前，肝纤维化评估的金标准为肝活检，但肝活检不能动态观察，且为有创检查，多普勒超声作为一种无创性检查，可对患儿肝门区及胆囊进行动态检测和观察[10]。本研究中，采用超声检查及肝纤维化积分法对肝纤维化程度进行判断，结果显示，观察组患儿肝纤维化异常率低于对照组，但差异不显著，可能与本研究样本较少有关。

综上所述，胆道闭锁新生儿在应用手术及常规药物治疗的基础上，加用茵栀黄口服液，可显著提高临床疗效，改善免疫功能，并在一定程度上降低肝纤维化异常率和胆管炎的发生率，且不良反应较小，值得临床推广。

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