氨磺必利联合氯氮平治疗难治性精神分裂症疗效和安全性分析

易 军 胡亚荣 万其容

难治性精神分裂症一直是精神科的棘手问题，目前国内外一致认为，氯氮平是治疗难治性精神分裂症疗效最为肯定的抗精神病药，可使30% ～60%既往治疗无效的患者获得显著的临床改善［1］，但该药的不良反应使患者难以耐受，尤其是体质量增加和代谢紊乱严重影响患者生活质量［2］。有研究认为非典型抗精神病药物与氯氮平联用治疗难治性精神分裂症有一定协同作用，可减少氯氮平的剂量，改善精神分裂症的阳性、阴性及精神病理症状，改善患者的社会功能和认知功能，且具有较好的安全性和耐受性［3，4］。氨磺必利为苯甲酰胺衍生物，具有对多巴胺D2和D3受体亚型高而相似的亲和力，但是对其他受体系统缺乏显著亲和力［5］。本研究通过氨磺必利合并小剂量氯氮平治疗难治性精神分裂症与氯氮平单药治疗进行6周对照以观察其疗效、安全性以及对代谢的影响。

1 对象与方法

1.1 对象 选取华中科技大学同济医学院附属梨园医院2011年6月～2013年6月的住院患者，符合美国精神疾病诊断与统计手册第4版(DSM-IV)精神分裂症诊断标准，病程＞5年，过去5年内曾足量足疗程使用2类结构不同的3种以上抗精神病药治疗，入组前阳性和阴性综合征量表(PANSS)评分＞65分。排除标准:(1)严重中枢神经系统疾病;(2)严重躯体疾病如糖尿病、高血压、内分泌系统疾病;(3)显著心电图异常，尤其QTc＞450 ms;(4)妊娠、计划妊娠或哺乳期的女性;(5)既往使用氨磺必利、氯氮平药物治疗。共96例，随机分为两组，即氨磺必利合并氯氮平组(研究组)及单用氯氮平组(对照组)。研究组48例，其中男25例，女23例;年龄24～59岁，平均(36.10±9.50)岁;病程 5 ～27 年，平均(12.93 ±4.57)年。对照组48例，其中男27例，女21例;年龄23～57岁，平均(35.84 ±9.67)岁;病程5.5 ～28 年，平均(13.41 ±5.72)年。两组在性别、年龄、病程等方面比较，差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。观察期间，研究组因不能耐受脱落1例;对照组因过度镇静脱落1例，严重白细胞减少脱落1例;两组脱落率比较差异无统计学意义(P＞0.05)。脱落病例不计入研究结果，仅作不良反应分析。本研究经医院伦理委员会批准，所有入组患者或家属均签署知情同意书。

1.2 方法 入组病例均停药进行1周的药物清洗，研究组氨磺必利起始剂量200 mg/d，两周内加到600～1 000 mg/d，平均剂量为(780.00 ± 147.16)mg/d，同时氯氮平剂量于两周内逐渐增加至50～150 mg/d，平均剂量为(106.67±32.78)mg/d。对照组氯氮平起始剂量50 mg/d，两周内加到350～500 mg/d，平均剂量为(429.31±53.89)mg/d。氨磺必利及氯氮平具体剂量由医生根据患者临床状况酌情决定，药物调整过程中，如出现失眠、烦躁等可给予氯硝西泮或普萘洛尔，不允许添加新的抗精神病药物。

1.3 疗效及不良反应评定 于治疗前及治疗后第6周末采用PANSS减分率评定疗效，PANSS减分率≥75%为基本痊愈，减分率50% ～74%为显著进步，减分率25%～49%为进步，减分率＜25%为无效。显效率=(基本痊愈例数 +显著进步例数)/总例数 ×100%，有效率=(基本痊愈例数+显著进步例数+进步例数)/总例数×100%。于治疗后第6周末采用治疗中需处理的不良反应症状量表(TESS)评定安全性，并于治疗前及治疗后第6周末测定血清总胆固醇(TCHO)，低密度脂蛋白(LDL-C)，高密度脂蛋白(HDLC)水平，体质量指数(BMI)，血常规、肝功能及心电图。

1.4 统计学方法 采用SPSS19.0软件对数据进行统计学分析，一般资料用均数±标准差(x±s)表示，对计数资料进行χ2检验，计量资料则进行t检验，P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效评价 研究组基本痊愈5例，显著进步17例，进步11例，无效14例，显效率46.8%，有效率70.2%;对照组基本痊愈2例，显著进步8例，进步20例，无效16例，显效率21.7%，有效率65.2%，研究组显效率高于对照组，两组显效率比较差异有统计学意义(P ＜0.05)，有效率比较差异无统计学意义(P ＞0.05)。2.2 两组治疗前后PANSS评定比较 两组治疗后PANSS总分、阳性症状分、阴性症状分、一般病理分与治疗前比较均下降，差异有统计学意义(P＜0.01);两组间比较差异无统计学意义(P＞0.05)。见表1。

表1 两组治疗前后PANSS评分比较(x±s)

2.3 两组治疗前后BMI比较 治疗后研究组BMI较治疗前下降，而对照组BMI较治疗前增加，差异有统计学意义(P＜0.01);两组治疗后BMI比较研究组低于对照组，差异有统计学意义(P＜0.01)。见表2。

表2 两组治疗前后BMI比较(x±s)

2.4 治疗前后血脂测定结果比较 研究组治疗后LDL-C、T-CHO均较治疗前下降，而对照组治疗后LDL-C、T-CHO均较治疗前升高，差异有统计学意义(P＜0.01);两组治疗后HDL-C与治疗前比较，差异无统计学意义(P＞0.05)。两组治疗后 LDL-C、TCHO比较研究组均低于对照组，差异有统计学意义(P＜0.01)，两组治疗后HDL-C比较，差异无统计学意义(P ＞0.05)。见表3。

表3 两组治疗前后血脂测定结果比较(x±s)

2.5 两组治疗前后TESS评定结果比较 治疗后第6周末评定患者的不良反应，总不良反应发生率比较研究组39.6%，对照组64.6%，总不良反应发生率比较研究组低于对照组，差异有统计学意义(χ2=6.010，P＜0.05);研究组不良反应发生率少，其中嗜睡、视物模糊、头晕、便秘、流涎、体质量增加方面低于对照组，差异有统计学意义(P ＜0.05，P ＜0.01);在体位性低血压、心电图异常、血象异常、肝功异常、静坐不能、恶心呕吐、失眠方面两组比较，差异无统计学意义(P＞0.05)。见表4。

表4 两组不良反应比较［n(%)］

3 讨论

治疗难治性精神分裂症往往用药时间长，药物剂量大，致使药物不良反应多，体质量增加及代谢紊乱发生率高，由此引发代谢综合征等多种并发疾病，使患者生活质量严重下降。

本文结果显示:(1)氨磺必利合并氯氮平不仅显著改善难治性精神分裂症患者的阳性症状，同时对于阴性症状亦有明显改善，与林涌超等［6］的结果一致，这可能与氨磺必利独特的作用机制相关，氨磺必利是一种独特的非典型抗精神病药物，其选择性地阻断额叶皮质的突触前D2和D3受体，可能增加多巴胺能传输，并且阻断边缘区域突触后D2和D3受体，可能减少多巴胺能传输。因此，氨磺必利可以同时治疗额叶皮质的多巴胺能活动过度和边缘区域的多巴胺能活动低下，从而分别减轻精神分裂症的阳性和阴性症状［7］。(2)由于与氨磺必利的联用，减少了氯氮平的剂量，从而明显减轻其引起的不良反应，尤其对体质量增加及代谢紊乱有明显改善。有报道认为氨磺必利联合氯氮平治疗可获得显著疗效，并且减少氯氮平剂量，从而降低了在氯氮平单药治疗中经常存在的潜在不良反应，如镇静、流涎和体质量增加等［8］。本文结果与其一致，研究组在体质量增加、血脂水平及其他不良反应方面明显优于对照组，因此，将以前使用其他第二代抗精神病药物治疗的超重或肥胖的精神病患者换用氨磺必利可能有更大的临床获益。(3)由于氨磺必利选择性地结合多巴胺D2和D3受体，与D3受体亲和力更强，不同于其他非典型抗精神病药物，氨磺必利对血清素、α肾上腺素能、组胺或毒蕈碱受体缺乏亲和力［9］。这一高选择性保证了该药较低的不良反应发生率。另外氯氮平主要由肝脏P-450 CYP1A2代谢，而氨磺必利由肾脏代谢，不经过肝脏代谢，极大地降低了药物之间的相互作用，显著提高了联合用药的安全性。本文结果显示嗜睡、视物模糊、头晕、便秘、流涎、体质量增加等不良反应发生率比较研究组明显低于对照组。

本文结果表明氨磺必利联合氯氮平治疗难治性精神分裂症具有良好的疗效和安全性，可提高患者对治疗的依从性，显著改善患者的生活质量，可作为难治性精神分裂症患者的优选治疗方案，值得推广。氨磺必利也可以作为使用其他抗精神病药导致的体质量增加或代谢综合征患者的换药首选之一。

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