羊口疮病毒作为免疫调节剂在疾病治疗中的研究进展

陈达香，陈瑜，郝文波，肖斌，罗树红

南方医科大学 检验与生物技术学院抗体工程研究所，广东 广州 510515

羊口疮病毒作为免疫调节剂在疾病治疗中的研究进展

陈达香，陈瑜，郝文波，肖斌，罗树红

南方医科大学 检验与生物技术学院抗体工程研究所，广东 广州 510515

羊口疮病毒（ORFV），也称接触传染性脓疱皮炎病毒，为痘病毒科脊索动物痘病毒亚科副痘病毒属中的成员，是世界各地绵羊和山羊的常见病原体。ORFV可通过多种不同的策略来影响免疫细胞，进而操控宿主的免疫应答。灭活的ORFV具有免疫调节作用，可作为预防和治疗的免疫调节剂，用于感染性疾病、慢性病毒病、肿瘤、肝纤维化等的治疗。我们对ORFV在临床前期或临床治疗中的研究进展进行简要综述。

羊口疮病毒；免疫调节；治疗；疾病

免疫调节剂在医学领域已有广泛应用。很多病毒虽有很强的免疫调节活性，但由于病毒诱导免疫应答的作用机制尚不清楚，因此其在临床上的应用仍存在争议。而且多数病毒是病原体，活的或减毒的病毒可能存在安全隐患。

羊口疮（感染性脓疮或口疮）是由羊口疮病毒（Orf virus，ORFV）引起的以绵羊和山羊为主的非全身性、急性、高度接触性皮肤传染病[1]。ORFV具有强大的免疫调节活性，在兽医学中，灭活的ORFV在多个物种中被用作预防和治疗的免疫调节剂[2]。痘病毒的免疫调节机制是几十年来医学领域的研究热点，在ORFV与宿主相互作用及其基因组信息尚未完全清楚前，ORFV已被提议作为兽医学领域的免疫调节剂。本文主要综述了灭活的ORFV作为潜在的免疫调节剂在临床前期的研究成果。

1 病毒-宿主相互作用

有关ORFV与免疫系统相互作用的研究非常深入，但其分子机制尚不十分清楚。宿主感染ORFV后，固有免疫系统的多种细胞被激活并且诱导分泌趋化因子和细胞因子[3]，进而中性粒细胞、自然杀伤（NK）细胞、树突状细胞（DCs）在感染部位募集[4]。ORFV可诱导IL-1β、IL-8、IFN-α、IFN-γ和GM-CSF的分泌[5]。在多种物种中，灭活的ORFV主要诱导Th1类型的免疫应答，推测该反应是由病毒颗粒自身所引发[6-7]。ORFV蛋白不仅能在体外诱导免疫调节活性，而且在体内与灭活的牛痘病毒颗粒结合也可诱导，该研究进一步支持了以上假设[8]。

ORFV基因组编码一系列免疫调节蛋白[9]，包括NF-κB信号通路负向调控蛋白（ORFV002、024、121）、IL-10同系物（vIL-10）、血管内皮生长因子（VEGF）、IFN抵抗因子（PVIFNR）以及其他。ORFV117编码的GM-CSF抑制因子（GIF）能结合并抑制GM-CSF和IL-2（GM-CSF/IL-2抑制因子）活性。ORFV编码的免疫调节蛋白见表1。

ORFV的免疫逃逸是病毒与宿主相互作用的重要部分。在自然感染过程中，宿主有炎症免疫反应，但ORFV仍然能反复感染同一宿主[2]，提示ORFV在进化过程中已经拥有一整套免疫逃逸机制[10]。ORFV介导的免疫逃逸机制很复杂，或许其能直接影响再次感染和免疫逃逸环境中发挥关键作用的抗原表位和抗原提呈细胞（APC）[2]。虽然在这方面已经做了很多研究，但目前只报道了具有部分中和作用的抗体mAb059[11]。ORFV感染后DCs参与固有免疫应答，然而有假说推测ORFV能够在多个节点破坏获得性免疫应答的进程，并且除了DCs之外的APC可能参与了二次感染过程[2]。ORFV127基因编码的蛋白IL-10的同系物（vIL-10）通过妨碍获得性免疫应答过程而发挥免疫逃逸作用[12-13]。病毒编码蛋白引起APC的减少，可能是另一个免疫逃避的潜在机制。当用灭活的ORFV处理小鼠后，通过CD-95介导的细胞信号途径诱导抗原提呈中的单核/巨噬细胞的凋亡[14]。病毒蛋白IL-10同系物（vIL-10）能够促进成熟DCs的凋亡并导致不同时期活化的DCs长期性功能改变[15]。虽然ORFV介导复杂的免疫逃逸机制的相关问题仍没有得到解决，但对其精细的调节机制的探索为深层次认识免疫逃逸调节机制奠定了基础。

表1 ORFV编码的免疫调节蛋白

2 灭活的ORFV介导的免疫调节机制

近些年，研究人员通过细胞、疾病相关的动物模型进一步探究灭活的ORFV调控宿主的分子机制。Siegemund等对小鼠骨髓来源树突状细胞（BMDCs）进行体外研究，发现用灭活的ORFV刺激后小鼠骨髓来源的浆细胞样树突状细胞（BM-pDCs）和常规树突状细胞（BM-cDCs）都能分泌IFN-α/β[16]。另外，灭活的ORFV能诱导BMDCs分泌TNF-α和IL-12/23p40。同时，BM-cDCs中的MHCⅠ、MHC-Ⅱ和CD86表达上调。早期阶段，Th1型免疫应答为主，其外周免疫细胞主要分泌IFN-γ、TNF-α、IL-6、IL-8、IL-12、IL-18等；继而出现Th2型免疫应答，主要分泌IL-4、IL-10、IL-1受体拮抗剂（IL-1RA）[16-17]。补体的调理作用和APC介导的抗原提呈是激活免疫反应的重要环节[8]。将灭活的ORFV在体外与小鼠BMDCs共培养后，发现ORFV颗粒定位于细胞质，提示病毒被APC吞噬[16]。同时，其可通过CD14介导的细胞信号途径调节人体外周免疫细胞分泌IFNα，Toll样细胞受体（TLR）很可能也参与此过程[8]。在BM-cDCs中，其通过TLR非依赖性途径调节INFα/β的分泌。因此，灭活的ORFV可能是通过TLR依赖性和非依赖性途径来调节其免疫特性[8,16]。

可将其作用机制总结如下：首先ORFV感染后病毒颗粒活化补体C3b，二者结合后再与APC表面的受体结合起调理作用，从而促进巨噬细胞对病毒颗粒的摄取，并诱导人单核/巨噬细胞分泌细胞因子。其中分泌的IL-12和IL-18能够诱导未激活的T细胞和（或）NK细胞使其表达IFN-γ，IFN-γ在抗病毒中发挥了重要作用。同时也释放抗炎细胞因子如IL-4、IL-10、IL-1RA等以降低炎症反应的副作用。其中IFNα/β、TNFα的分泌与MHC-Ⅰ、MHC-Ⅱ、CD86上调主要是通过TLR依赖和非依赖性信号通路来调节[18]。

ORFV在体内介导的免疫调节机制极为复杂，多种免疫细胞在ORFV介导的免疫调节、效应功能的级联放大中发挥了重要作用。清楚地了解其作用机制，对于人类更好的利用它治疗人类疾病是非常必要的，因此这也将是以后研究中的热点和难点。

3 基于ORFV的免疫调节制剂的研究现状

ORFV编码一系列免疫调节因子，其免疫调节特性在兽医学领域引起了学者的广泛兴趣，已有多项研究报道以灭活的ORFV作为免疫调节药物的相关进展。更有趣的是，ORFV在多种动物的临床疾病模型中也有免疫调节作用，其可作为传染性疾病、病毒感染相关疾病、肿瘤和肝纤维化等疾病的潜在治疗剂。

3.1 ORFV在兽医学领域的应用

灭活的ORFV作为免疫调节剂在多种疾病中有疗效，但在兽医学领域主要用于感染性疾病的治疗[7]。小牛在Ⅰ型牛疱疹病毒（BHV-1）感染后暴发呼吸系统疾病，而注射ORFV可减轻临床症状，同时发现ORFV处理组的病牛所脱落的病毒数量明显减少[7]。Walter等研究发现用ORFV免疫来自不同农场的刚出生10～20 d的小牛后，密集型牛呼吸道疾病的急性发生率显著降低，同时可减少抗生素的使用[19]。ORFV免疫调节制剂可作为限制密集型牲畜传染病传播的有效工具。Walter等通过对出生4～10个月的小马断奶、运输、与其他周龄家畜混养等方式使其出现应激现象，发现在混养后前4周马的急性呼吸道疾病发生率较高，近半数马混合感染马疱疹病毒1型和4型[19]；与安慰剂组相比，接受ORFV免疫调节制剂处理的动物的临床症状明显减轻，并在4周内脓性鼻分泌物显著减少。以上研究表明，ORFV免疫调节剂的使用可以防止压力触发型传染病并减少小马严重临床症状的出现率。痘病毒免疫调节制剂在预防猪的压力触发性传染病方面有重要的应用价值，如猪子宫炎、乳房炎、无乳症侯群、断奶腹泻综合征、猪消耗性综合征等[20]。

临床前期资料表明ORFV有复杂而强大的免疫调节活性，但却没有得到广泛应用。原因包括2点：一是抗生素能有效治疗某些细菌传染病，二是动物疾病预防及卫生条件的改善使得环境压力因素导致的发病率不断降低。然而，许多疑难疾病的治疗仍很棘手，一些新的治疗选择有待被批准。随着研究的不断深入，近几年在兽医学中各种疾病的处理方法已有所改变。就传染性疾病而言，疫苗已经在防治家畜和宠物的各种传染病中被广泛使用。进一步的研究将会促进人们对免疫调节制剂作用机制的深入了解，从而加快其在兽医学治疗中的应用。

3.2 ORFV在医学领域的应用

3.2.1 用于抗病毒治疗 研究表明，灭活的痘病毒复合物可以通过刺激固有免疫系统而达到治疗目的，近期的研究主要集中在利用人类细胞及与人类疾病相关的鼠科动物模型探究灭活ORFV介导免疫调节的主要机制[21]。Zeng、Weber等在各种急、慢性病毒感染的动物模型中验证了灭活的ORFV主要通过诱导Th1型为主导的免疫应答，刺激机体的固有免疫细胞分泌IL-12、IL-18和IFN-γ，从而达到抗病毒的目的[3,21]。用单抗中和IFN-γ后，ORFV介导的体内抗病毒效应显著降低，因而推测IFN-γ是抗病毒效应中的关键介质[22]。随后，Th2型细胞因子（IL-4、IL-10等）表达上调，炎症反应降低；Th2应答促进组织破坏性细胞应答的沉默，从而恢复生物体的稳态。

为了更好地了解灭活的ORFV在防治人类相关疾病中的可能性，研究人员在多种人类疾病模型中进行了大量实验。Fiebig等证实了灭活的ORFV在几种动物模型的急、慢性病毒感染病中具有强大的抗病毒作用[6,23]。Weber等发现灭活的ORFV对1型疱疹病毒（HSV-1）感染的小鼠和复发性生殖器疱疹病感染的荷兰猪有治疗效果[21]。另有研究表明，灭活的ORFV对患乙肝的转基因鼠也有疗效[21]，即使在低剂量的条件下，灭活的ORFV用于治疗患乙肝的转基因小鼠的效果也比标准的3TC法更好，而且灭活的ORFV没有炎症反应和其他副作用。在动物模型中，抗病毒效应主要通过诱导Th1型免疫应答来实现，用单抗中和IFN-γ后可消除其在体内的抗病毒效应[21]。以上研究表明灭活的ORFV能诱导细胞因子的自我调节应答，这优于目前的细胞因子免疫疗法，但其用于治疗特定的病毒性疾病还有待进一步基础及临床研究。

3.2.2 用于肿瘤治疗 灭活的ORFV可作为治疗病毒感染性疾病的潜在药物，有研究报道灭活的ORFV也具备抗肿瘤的作用[24]。Fiebig等发现灭活的ORFV在多种肿瘤模型中具有抗肿瘤作用，如鼠移植性恶性黑色素瘤B16F10和人乳腺癌MDA-MB-231模型[6]。中和IFN-γ后其抗肿瘤作用消失，而抗鼠NK-1.1抗体通过抑制NK和NKT细胞的活性而部分削弱ORFV的抗肿瘤活性，但是仍有一定的作用。在无NK细胞并缺少功能性T、B淋巴细胞的NOD/Lt-scid/j小鼠MDA-MB-231肿瘤模型中，灭活的ORFV可抑制肿瘤生长[6]。无论是灭活还是有活性的ORFV用于治疗小鼠肿瘤模型，NK细胞在抗肿瘤效应中都起重要作用，当去除了NK细胞后其抗肿瘤效应显著降低[6]。并且，ORFV治疗组小鼠NK细胞所分泌的IFN-γ、颗粒酶B明显高于对照组。Tai等研究发现手术会抑制机体NK细胞的功能，手术期注射ORFV可提高NK细胞的功能从而减少肿瘤术中转移而延长生存期[25]。深入了解ORFV抗肿瘤效应的分子机制，将有利于更好地应用ORFV载体治疗人类肿瘤。

3.2.3 用于肝纤维化治疗 Nowatzky等探究了灭活的ORFV对肝纤维化的治疗作用[23]，发现用灭活的ORFV处理小鼠后，能诱导肝脏IFN-γ和IL-10的表达[6]。已有研究表明IFN-γ和IL-10具备抗纤维化的活性[23]。在2种不同的肝纤维化小鼠模型中，灭活的ORFV伴随CCL4或猪的免疫血清注入小鼠体内，相对于PBS组，ORFV组的肝纤维化程度明显减低[23]。另外，对于预先用CCL4诱导的肝纤维化小鼠模型，灭活的ORFV也有显著的抗纤维化效应[23]。研究结果表明灭活的ORFV免疫调节剂可能是一种新型的抗纤维化药物，可用于防治甚至消灭肝纤维化。其相关机制也有待进一步深入研究。

4 结语

综上所述，ORFV基因编码的一些免疫调节蛋白和ORFV的免疫逃避机制使得该病毒成为兽医学领域研究病毒与宿主相互作用的典型病毒。灭活的ORFV免疫调节剂在人类的几种疾病模型中有一定的疗效，这为感染性疾病、慢性病毒病、肿瘤、肝纤维化/肝硬化等的治疗打开了新思路。深入研究ORFV介导的免疫调节机制，将为免疫调节制剂的研发奠定基础。

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Progress in Orf virus as an Immunomodulator in Diseases Treatment

CHEN Da-Xiang,CHEN Yu,HAO Wen-Bo,XIAO Bin,LUO Shu-Hong*
Institute of Antibody Engineering,School of Laboratory Medicine and Biotechnology,Southern Medical University, Guangzhou 510515,China

Orf virus（ORFV）,also called contagious pustular dermatitis virus（CPDV）,is a member of the genus Parapoxvirus of the Chordopoxvirinae of the Poxviridae.ORFV is a common pathogen that exists extensively in the sheep and goats all over the world.ORFV affects immune cells by various strategies to manipulate the hosts’im⁃mune response.However,inactivated ORFV has been used as a preventative as well as therapeutic immunomodula⁃tor to treat some diseases,such as infectious diseases,chronic viral diseases,tumors liver fibrosis and so on.This review describes the key results from the pre-clinical and clinical studies.

Orf virus;immunomodulation;therapy;disease

R373.9

A

1009-0002（2017）02-0182-06

10.3969/j.issn.1009-0002.2017.02.024

2016-08-31

国家自然科学基金（31170147）；广东省部产学研结合项目（2012B091100158）

陈达香（1991-），女，应用生物学硕士

罗树红，（E-mail）sluo815@gmail.com

*Corresponding anthor,E-mail:sluo815@gmail.com