联合用药治疗慢性活动性EB病毒感染并多器官受累一例报道并文献复习

徐玲玲，林宏容，巴宏军，柯志勇，唐雯

EB病毒（EBV）是人类疱疹病毒4型的简称，超过90%的人群感染EBV，但多为无症状或轻微症状的隐性感染，儿童EBV感染率高［1］。绝大多数EBV感染表现为传染性单核细胞增多症的症状，包括发热、咽炎、淋巴结病和脾肿大，多为自限性且不伴有并发症。在极少数情况下，EBV感染表现为慢性活动性EB病毒感染（CAEBV），以慢性或复发性传染性单核细胞增多症样症状为特征。CAEBV多见于先天性或获得性免疫缺陷的个体，最近也有免疫功能正常的患者被报道［2-3］。CAEBV是一种系统性EBV阳性的淋巴细胞增殖性疾病（EBV-LPD），其在临床表现、病理特征、细胞克隆等方面呈现异质性［4］，临床表现为持续的传染性单核细胞增多症样症状、肝功能障碍、肝炎、噬血细胞综合征、皮疹、对蚊虫叮咬过敏等［5-7］。CAEBV还可引发危及生命的并发症［5］，如恶性淋巴瘤［8］、肝衰竭［9］、间质性肺炎［10］、冠状动脉瘤［11］、中枢神经系统感染［12］、噬血细胞综合征［13］、胃肠道大出血［14］、消化道穿孔［2］等，但CAEBV同时累及多个器官系统罕见。

CAEBV病死率高、预后差。有研究显示，EBV-LPD 50%的死亡率是由于感染、噬血细胞综合征和进行性淋巴细胞增殖［15］。目前CAEBV无公认有效的治疗方法［16-22］，免疫抑制剂、激素、抗病毒、造血干细胞移植等治疗方案的总体疗效尚不满意，多数仅可缓解病情进展，不能避免严重并发症及降低死亡风险。

本文报道了1例罕见的免疫功能正常的CAEBV患儿并发肠炎及危及生命的消化道大出血、多发血管病变、脑炎的诊治过程，采用新的治疗方案——沙利度胺、普萘洛尔、更昔洛韦和糖皮质激素等联合治疗后所有症状消失，并进行相关文献复习，以提高临床医师对CAEBV的诊断及治疗水平，现报道如下。

1 病例简介

患儿，男，5岁，因“发热2年余，腹痛腹泻1年余，加重1个月”于2018-01-21入住中山大学附属第一医院儿童重症监护室。患儿2年余前（2岁7个月）无明显诱因出现持续高热，就诊于当地医院发现肝大（右肋缘下约7 cm），查外周血EB-DNA 7.86×106copies/ml（参考范围:＜1.0×103copies/ml），诊断:EBV感染，予血浆置换、大剂量静脉注射免疫球蛋白、更昔洛韦、甲泼尼龙等治疗后，EB-DNA降至参考范围且热退。1年余前（3岁3个月）再次发热，伴腹泻，外院行上消化道内镜及结肠镜检查，结果示回肠及结肠多发溃疡（见图1），结肠组织病理检查结果示不能排除克罗恩病，予甲泼尼龙治疗1年，热退，腹泻症状好转。1个月前再次出现发热，伴腹痛、血便，于当地医院住院并发现凝血功能障碍、贫血（血红蛋白最低为62 g/L）、血小板计数降低（最低为68×109/L）和降钙素原升高（最高为4.75 μg/L）；血清铁蛋白最高为899 μg/L；腹部CT示肠壁血管扩张（见图2a）；胃镜检查示十二指肠溃疡伴出血。住院期间突发危及生命的消化道大出血、失血性休克，予扩容、输注血制品、止血、抗感染等对症治疗后病情稳定，但出血未得到完全控制，后在放射介入下行十二指肠动脉栓塞，但仅控制了2 d（不出血2 d）；再予大剂量甲泼尼龙（10 mg/kg，1次/d）治疗3 d，消化道出血无改善，且出现多尿（约4 000 ml/d）及频繁抽搐，存在低钠血症（血钠109 mmol/L），予呼吸机辅助呼吸，补钠，给予氢化可的松镇静后，抽搐停止并撤离呼吸机；但消化道出血、多尿持续存在，为进一步处理转入中山大学附属第一医院。

入院时患儿呈昏迷状态，格拉斯哥昏迷量表评分11分，查体示肝肿大和脾肿大，肋缘下分别可触及6 cm和2 cm，触诊发现内侧有硬度。辅助检查示白细胞计数6.02×109/L，血红蛋白112 g/L，血小板计数75×109/L，D-二聚体3.82 mg/L，凝血酶原时间13.3 s，活化部分凝血活酶时间36.4 s，纤维蛋白原1.66 g/L。血清白蛋白26 g/L，肝酶在参考范围内。血清三酰甘油1.58 mmol/L（参考范围:0.45～1.70 mmol/L），铁蛋白227.5 μg/L（参考范围:20.0～200.0 μg/L），均在参考范围内。血EBV-DNA 1.17×104copies/ml，巨细胞病毒DNA 2.62×103copies/ml。血清EBV抗体检测，免疫球蛋白（Ig）A/病毒衣壳抗原（VCA）、IgG/VCA和IgM/VCA均为阴性。血中自然杀伤（NK）细胞数量较少，占淋巴细胞的0.6%。起初脑脊液压力异常升高，为245 cm H2O（1 cm H2O=0.098 kPa），脑脊液中EBV-DNA 1.43×104copies/ml，脑脊液EBV IgG/VCA阳性，脑脊液常规检查和细菌培养无异常，脑脊液抗弓形虫、风疹、巨细胞病毒和单纯疱疹IgM检测呈阴性。骨髓穿刺结果示骨髓细胞增生活跃。腹部和盆腔CT示肝脾肿大、肠管血管扩张、双侧肾脏多发性囊肿以及腹部和盆腔积液。头颈部三维CT血管造影示右侧颈内动脉瘤（见图2b）。由于其胃肠道内有用于止血的钛夹，因此未进行颅脑磁共振检查。超声心动图检查结果基本正常，无冠状动脉扩张或动脉瘤。在患儿近4岁时留取的肠道活检组织标本送本院进一步检测EBV编码的小RNA（EBER）示阳性（图3～4）。EBER阳性证实胃肠道受累为EBV感染所致。脑电图示弥漫性减慢。

患儿2018-01-21具体实验室检查结果详见表1。

表1 患儿2018-01-21实验室检查结果Table 1 Laboratory examination results on January 21，2018

参考2005年日本CAEBV的诊断标准［23］:（1）持续性或复发性单核细胞增多症样症状；（2）抗EBV抗体异常伴抗VCA和抗EA升高，和/或在包括外周血在内的受影响组织中检测到EBV基因组〔外周血血浆EBV-DNA＞5×102.5copies/ml；原位杂交如EBER阳性；免疫荧光如核抗原、低分子多肽基因（LMP）阳性等〕增加；（3）无法用其他已知疾病过程来解释的慢性疾病。满足以上三项即可以诊断CAEBV。本病例存在复发性单核细胞增多症样症状，可排除其他慢性疾病所致，外周血血浆多次EBV-DNA＞5×102.5copies/ml，肠道组织EBER阳性，脑脊液EBV IgG/VCA阳性，支持CAEBV。患儿住院期间已完善相关基因检测，未发现原发性免疫缺陷病或X连锁淋巴增生性疾病。因此临床最终诊断为CAEBV，同时合并EB感染性肠炎，EB感染性血管炎，EB感染性脑炎。

2018-01-21至2018-01-24予患儿经验性抗生素、输血、生长抑素、去氨加压素及止血治疗，症状无改善；后在放射介入下行十二指肠动脉栓塞止血，止血2 h后再次出血。经多学科讨论后，给予更昔洛韦、沙利度胺2 mg·kg-1·d-1，分3次口服；普萘洛尔初始剂量2 mg·kg-1·d-1，因窦性心动过缓减量至1.5 mg·kg-1·d-1，分3次口服。治疗后5 d（入院第8天）出血止，症状改善，尿量恢复正常。格拉斯哥昏迷量表评分为14分。治疗后6 d（入院第9天）热退，脑脊液压力恢复正常（115 cm H2O），脑脊液EBV-DNA降至2.5×102copies/ml（参考范围:≤500 copies/ml）。在本院住院期间，患儿入院第19天出现抽搐，双眼凝视伴意识丧失，持续2～3 min后自行缓解。入院24 d后，患儿病情明显好转并出院。出院后患儿继续口服沙利度胺和普萘洛尔共7个月，口服泼尼松共5个月，口服更昔洛韦共12个月，无腹泻、腹痛及便血，无发热，EB-DNA最低降至2.3×104copies/ml，绝大多数波动在 2.70×104～1.29×105copies/ml。出院后 5个月左右，患儿因抽搐反复发作而于当地医院诊断为癫痫，予左乙拉西坦和奥卡西平治疗。出院3个月后复查CT示右颈内动脉瘤和肠管血管扩张病变消退。

2 文献复习

图1 结肠镜检查结果Figure 1 The results of colonoscopy

图2 腹部CT及头颈部三维CT血管造影结果Figure 2 Abdominal CT scan and head and neck 3D CT angiography

文献检索：以“EB virus或EB病毒”和/或“Encephalitis或脑炎”和/或“vasculitis或血管炎”和/或“enteritis或肠炎”为关键词，检索中国知网、万方数据知识服务平台、PubMed等数据库；检索时间为2009年1月—2019年1月。对所得文献进行回顾性研究，发现仅有3篇文献［24-26］报道了具有2个及以上器官受累的罕见EBV感染的患者。MASHIMA等［24］报道了1例55岁女性再生障碍性贫血患者，诊断为EBV-LPD和EBV感染性脑炎。NODA等［25］报道了1例免疫功能正常的65岁男性患者，其主诉为全身不适和重度意识障碍，根据脑部MRI结果、EBV抗体滴度升高和脑脊液EBV-DNA阳性的结果，最初拟诊EBV相关性脑炎，最后被诊断为EBV相关的B细胞淋巴增生性疾病并累及中枢神经系统，尸检时发现脑组织EBER原位杂交（EBER ISH）阳性。RAMAN等［26］描述了1例新诊断的人类免疫缺陷病毒（HIV）感染患者，因EBV感染而发生了脑血管炎和脑炎。

3 讨论

本文报道了1例同时合并肠道淋巴增生性病变、多血管病变和脑炎的CAEBV患儿，这种由于EBV感染所致的多个器官受累的临床案例较罕见。本病例病情危重，出现危及生命的消化道大出血，但经沙利度胺、普萘洛尔和更昔洛韦、糖皮质激素等联合治疗后，患儿临床状况明显改善，所有症状消失。

图3 结肠病理活检结果（HE染色，×10）Figure 3 The pathological results of colon

图4 结肠病理活检结果（HE染色，×40）Figure 4 The pathological results of colon

普萘洛尔是一种已知的血管生成抑制剂，是治疗婴幼儿血管瘤的首选治疗药物，其除了能收缩血管外，还可作用于潜在靶点，破坏血管瘤细胞［27-29］。沙利度胺是另一种血管生成抑制剂，已证实对骨髓瘤有效［30-31］。但这2种药物均未用于治疗EBV感染相关的血管病变。

本例CAEBV患儿病情较严重，出现肠炎、多发血管病变（肠道血管扩张和右侧颈内动脉瘤）和危及生命的消化道大出血。EBV感染所致血管病变以冠状动脉病变为主［4，22，32］，多见于儿童和青少年时期［33］，仅有少数研究报道有多处血管病变［33-34］。NISHIMURA等［34］报道了1例CAEBV并发冠状动脉瘤和椎动脉瘤病例。MURAKAMI等［33］报道了1例10岁女性因CAEBV导致大血管动脉炎，其存在广泛的动脉炎，并累及3支冠状动脉、双侧锁骨下动脉、1支单颈总动脉、双侧髂总动脉、双侧腹主动脉及其主要分支，管腔呈动脉瘤样扩张，未观察到冠状动脉瘤，但存在肠道血管扩张和右颈内动脉瘤，曾予免疫抑制药物和糖皮质激素治疗，但最终死于呼吸衰竭，提示CAEBV病死率高，特别是合并多器官受累的患者。

本病例经钛夹止血、放射介入栓塞术均不能控制消化道出血，最后使用沙利度胺和普萘洛尔治疗5 d后消化道出血得到控制。出院3个月后复查CT示右颈内动脉动脉瘤和肠道血管扩张消退，这证实沙利度胺和普萘洛尔对继发于EBV感染的血管病变明显有效。但JONES等［35］报道显示，沙利度胺、来那度胺和泊马度胺可能在体内外激活EBV阳性的静息记忆B细胞，从而增强EBV溶解周期和对宿主免疫功能的抑制。然而，沙利度胺在增强EBV溶解周期方面的效果弱于泊马度胺和来那度胺。

CAEBV属EBV-LPD范畴，是一种具有恶变倾向的少见疾病［4］。肠道病变是EBV-LPD最常见和最主要的表现，由于临床和内镜特征相似，难以区分累及肠道的LPD和炎性肠病，如克罗恩病或溃疡性结肠炎［23］。肠道受累的EBV-LPD思路［23］：首先Southern印迹法检测到EBV-DNA水平升高，其次受累肠组织中存在EBER；再次伴或不伴人外周血单核细胞中EBV-DNA超过102.5copies/ml。目前临床对这种情况的了解有限。DONG等［36］报道的6例CAEBV相关性肠炎患者均有腹泻，其中有2例（结肠和回肠穿孔各1例）患者出现大出血、穿孔，需手术切除肠管，所有患者最终死亡；提示免疫抑制剂、类固醇激素、抗病毒治疗和抗增殖化疗对CAEBV的疗效是有限的。

EBV-LPD目前尚缺乏标准、有效的治疗方案，患者后期常发生肠穿孔和出血，严重者需手术切除肠管。本研究采用沙利度胺和普萘洛尔有效治疗多发性血管畸形，也控制了危及生命的消化道出血。在本病例中，抗病毒治疗开始时更昔洛韦为静脉给药，随后是长期口服治疗，同时使用糖皮质激素缓解症状。YAGER等［37］研究发现，口服更昔洛韦可以通过降低EBV散毒速率和病毒散毒数量来抑制EBV复制。由于肠道病变是EBV-LPD最常见和最主要的表现，本病例采用静脉注射更昔洛韦之后再长期口服更昔洛韦也可抑制EBV在胃肠道的复制，并对EBV-LPD产生治疗效果，从而改善病情。

本病例入院时为昏迷状态，伴有多尿及颅内压升高，且脑脊液EBV-DNA阳性，证实存在EBV相关性脑炎。研究显示，7%～21%的CAEBV患者出现中枢神经系统感染，如脑膜炎、脑炎和脑脊髓炎等［33，38-39］。本病例经沙利度胺、普萘洛尔、更昔洛韦、皮质激素治疗后，意识恢复，颅内压及尿量恢复正常，提示治疗有效，也证实在没有严重中枢神经系统并发症的情况下，CAEBV引起的颅内压升高可能是可逆的。

经联合用药治疗后，本病例热退，胃肠道出血停止，其症状性癫痫（需要接受抗癫痫药物治疗）经治疗后未再发作，这均提示治疗有效。虽然多次监测该病例外周血EBV-DNA仍高，均超过5×102.5copies/ml，未能达到完全缓解，但本研究的治疗目标是使患儿携带EBV长期无症状生存，提高患儿生活质量，因此已达到治疗目标。

综上所述，本例CAEBV合并多处血管病变、肠炎、脑炎的患儿，经沙利度胺、普萘洛尔和更昔洛韦等联合治疗后，血管病变、胃肠道和中枢神经系统症状已持续消退1年余，并避免了外科手术切除肠管治疗，实现了患儿携带EBV长期无症状生存，提示这种联合方案质量EBV感染是安全有效的，可能代表一种新的治疗选择，值得临床进一步探讨。

作者贡献:柯志勇、唐雯负责文章的构思与设计；巴宏军负责研究的实施与可行性分析；徐玲玲、林宏容进行数据收集、撰写论文；徐玲玲、巴宏军进行数据整理；徐玲玲、柯志勇负责结果分析与解释；徐玲玲、唐雯负责论文修订；柯志勇负责文章的质量控制及审校；唐雯对文章整体负责，监督管理。

本文无利益冲突。