以关节病变为首发表现的复发性多软骨炎临床特征分析

曹晓宇，赵久良，徐 东，侯 勇，张 烜，赵 岩，曾小峰，张奉春

1中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院风湿免疫科，北京100730

2首都医科大学附属北京天坛医院风湿免疫科，北京100070

复发性多软骨炎 （relapsing polychondritis，RP） 是一种罕见的自身免疫性疾病，主要累及富含软骨结构的耳、鼻、气管支气管树、关节，也可以引起眼、皮肤黏膜、心血管、肾脏、神经系统等全身多系统受累[1]，但通常不累及耳垂[2]。Dion等[3]研究显示，多达32%的RP患者以关节病变为首发表现。由于关节炎和关节痛也可出现在很多其他结缔组织病中，关节病变的表现不特异，在RP疾病早期阶段很容易误诊[4]。本研究对2005年12月至2019年2月北京协和医院住院的RP患者进行回顾性分析，探究以关节病变起病的RP患者临床特征，提高临床医生对该疾病的认识。

资料和方法

临床资料回顾性收集2005年12月至2019年2月在北京协和医院住院确诊RP的201例患者临床资料。RP的诊断采用McAdam标准[5]或Damiani标准[6]。如果患者有超过30 min的晨僵和关节压痛或关节肿胀或关节积液，那么关节炎诊断成立[7]。关节痛定义为关节疼痛，且无上述关节炎的表现。关节炎和关节痛统称为关节病变。在除外16例合并其他结缔组织病、脊柱关节病、实体肿瘤、骨髓增生异常综合征的RP患者后，一共纳入185例RP患者。

方法将所有研究对象分成2组：一组以关节病变起病，共有16例RP患者，其中3例以关节痛起病、13例以关节炎起病，16例患者的关节症状均除外其他可能原因，考虑为RP引起。另一组RP患者以非关节病变起病，共169例。在两组之间比较人口学特点、临床表现、实验室指标、死亡预后的差异。诊断延迟时间定义为从RP起病到明确诊断时的时间间隔。

统计学处理采用SPSS24.0统计软件进行数据处理。分类资料用例数 （百分比）表示，组间比较采用卡方检验。用Kolmogorov-Smirnov检验分析计量资料是否符合正态性分布。正态分布计量资料采用均值±标准差表示，非正态分布计量资料采用M（P25，P75）表示。非正态分布计量资料的组间比较，采用非参数检验。正态分布计量资料的组间比较，采用独立样本t检验。均采用双尾显著性检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

以关节病变起病的RP患者临床特点以关节病变起病的RP患者在同期住院RP患者中的比例为8.65%（16/185）。16例患者中，男性6例、女性10例，男女比为3:5。确诊RP时的平均年龄为 （46.19±10.60）岁（32～65岁），中位诊断延迟时间为24个月。5例患者最初被误诊为类风湿关节炎 （rheumatoid arthritis，RA）、1例被误诊为淋巴瘤、1例被误诊为强直性脊柱炎、1例被误诊为反应关节炎、1例被误诊为结节红斑，7例最初就诊被认为是非特异症状，未治疗。从首发关节病变到出现RP第2个症状的中位时间为7个月。16例患者起病时平均受累关节数为 （15±11）个 （1～32个）。掌指关节、近端指间关节、远端指间关节、拇指指间关节、跖趾关节、腕、肘、肩、踝、膝、骶髂、髋关节均可受累。14例患者以对称性、多关节病变起病，余2例患者以单关节 （右膝、左手第4近端指间关节）病变起病。具体来说，近端指间关节受累出现在9例患者中，膝关节受累出现在8例患者中，拇指指间关节出现在7例患者中，掌指关节受累出现在6例患者中，踝和肘关节受累各出现在5例患者中，腕关节和远端指间关节受累各出现在4例患者中，肩关节受累出现在3例患者中，跖趾关节受累出现在2例患者中，髋和骶髂关节受累各出现在1例患者中。在16例以关节病变起病的RP患者中，仅有1例没有完善类风湿因子 （rheumatoid factor，RF）、抗环瓜氨酸肽 （cyclic citrullinated peptide，CCP） 抗体检查，其余15例筛查RF和/或CCP抗体等RA特异性自身抗体均阴性。10例患者在病程中反复发作关节病变，所有患者在病程中均未出现关节破坏。根据脏器受累情况，16例患者在治疗上均加用1 mg/（kg·d）泼尼松治疗。免疫抑制剂方面，15例患者加用环磷酰胺治疗，1例加用口服吗替麦考酚酯0.75 g每日两次治疗，住院期间关节症状均明显缓解。

以关节病变起病的RP患者和非关节病变起病的RP患者人口学特点非关节病变起病的RP患者的男女比例为1.32:1，确诊时的平均年龄为 （47.17±12.00）岁（18～76岁）。两组患者的性别分布、确诊时年龄差异无统计学意义 （χ2=2.202， P=0.138； t=-0.316， P=0.752）。但是，与同期住院的非关节病变起病的RP患者相比，以关节病变为首发表现的RP患者病程 （z=-3.186，P=0.001）、 诊断延迟时间更长 （z=-2.890，P=0.004） （表1）。

以关节病变起病的RP患者和非关节病变起病的RP患者临床表现两组患者出现合并症 （高血压、糖尿病、高胆固醇血症和/或高三酰甘油血症）、并发症 （肺部感染）的比例差异均无统计学意义 （χ2=0.257， P=0.612； χ2=0.526， P=0.468； P=0.210；χ2=1.668，P=0.197）。在全身炎症消耗表现方面，与非关节病变起病的RP患者相比，以关节病变起病的RP患者较少出现体重下降 （χ2=4.281，P=0.039），更常出现发热 （χ2=4.016，P=0.045）。 系统受累方面，以关节病变起病的RP患者较非关节病变起病的RP患者更常出现眼受累 （χ2=4.309，P=0.038） 和神经系统病变 （χ2=6.205，P=0.013）。 在鼻、 肾脏、气道、耳、喉、肋骨软骨关节、胸锁关节、胸骨柄关节、皮肤黏膜受累方面，两组RP患者比较差异均无统计学意义 （χ2=0.001， P=0.977； P=1.000； χ2=2.966， P=0.085； χ2=2.396， P=0.122； χ2=1.048，P=0.306； χ2=0.441， P=0.507； χ2=0.125， P=0.724； χ2=0.040， P=0.841； χ2=0.000， P=1.000） （表1）。

以关节病变起病的RP患者和非关节病变起病的RP患者实验室指标及死亡预后情况实验室指标方面，两组的红细胞沉降率、超敏C反应蛋白均较正常值升高，但两组比较差异无统计学意义 （P=0.978，P=0.793）。外周血白细胞、淋巴细胞、中性粒细胞、血红蛋白和血小板计数两组比较差异均无统计学意义（P=0.462， P=0.314， P=0.209， P=0.355， P=0.322）（表1）。住院期间，在以关节病变为首发表现的RP组中，无患者死亡；在非关节病变为首发表现的RP组中，有2例患者因RP中枢神经系统并发症严重而死亡。

讨 论

本研究显示以关节病变为首发表现的RP患者占同期住院患者的8.65%，这与既往北京协和医院的一项单中心回顾性研究结果类似。该研究纳入2004年1月至2014年6月共131例住院RP患者，以外周关节炎起病者占6.9%[8]，但较国外报道的较低 （32%）[3]，可能与种族差异相关。值得注意的是，本研究首次根据RP患者是否以关节病变起病进行分组，探讨以关节病变起病的RP患者临床特征，对临床医生有重要的提示意义。本研究显示以关节病变起病的RP患者病程、诊断延迟时间均更长，中位诊断延迟时间达24个月。英国的一项研究结果显示，从RP首发临床表现到明确诊断的中位时间是1.9年[9]。本研究结果显示，在以关节病变为首发表现的RP患者中，实现早期诊断仍具有巨大挑战性。临床医师应熟悉RP多系统受累表现，对以关节病变起病的患者应规律随访，尤其在出现关节病变后的7个月，早期发现RP其他系统受累的证据，早期诊断。

根据本研究的分析结果，RP最常被误诊为RA。RA通常累及外周小关节，呈外周对称性分布特点[10]。但是，RA为侵蚀性关节炎，很多研究报道破骨细胞、自身抗体、炎症细胞因子和趋化因子均参与RA的骨破坏[11-12]。在长病程和未治疗的RA患者中，关节畸形的影像学改变尤其明显[13]。RP关节病变整体呈非侵蚀性特点[5]，RP侵蚀性关节炎偶有报道[14]。此外，RA的特异性自身抗体，如抗CCP抗体、抗角蛋白抗体、抗核周因子抗体在RP患者中常为阴性；且RF值正常。以上可帮助鉴别RA和RP引起的关节受累。

本研究两组患者在临床表现方面存在差异。以关节病变起病的RP患者更常出现发热、眼、神经系统受累，较少出现体重下降。提示临床医师在随访以关节病变为首发表现的患者中，更加关注发热、RP患者眼、神经系统受累的症状、体征，以达到早期诊治。

对于小于51岁的RP患者，鞍鼻畸形和系统性血管炎的出现提示预后最差[15]。来自法国的RP队列研究显示，男性、心脏病变，同时合并骨髓增生异常综合征为死亡相关因素[3]。Shimizu等[16]报道，同时有呼吸系统和耳受累，为RP患者的一个重要预后因素。

表1 关节病变起病的RP和非关节病变起病的RP患者临床特点Table 1 Clinical characteristics of RPpatients with/without arthropathy at presentation

续表1

t/Z-0.316 -3.186 -2.890 P 0.752 0.001 0.004本研究非关节受累起病的RP患者中，有2例患者发生住院期间死亡。本研究为回顾性研究，无患者的长期随访，未来需要更大规模、更长时间随访的临床研究，评估以关节病变起病是否为RP患者死亡的一个危险因素。

综上，本研究显示以关节病变为首发症状的RP患者并不少见，并更易出现诊断延迟。RA是最常被误诊的疾病，RF正常，抗CCP抗体、抗核周因子抗体、抗角蛋白抗体筛查阴性和受累关节非侵蚀性特点可帮助两者鉴别。从关节病变到出现RP其他系统受累的中位时间是7个月。以关节病变起病的RP患者常出现发热、眼、神经系统受累。临床医师在实践过程中，应对以关节病变为首发表现的患者密切随访，熟悉RP多系统受累表现，早期诊断，早期治疗。