中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白在肾病综合征诊断及病情评估中的应用研究进展

师玉娇，冯扬，张蕾

新疆医科大学第五附属医院肾内科，乌鲁木齐830000

肾病综合征(NS)病因机制尚未完全清楚，不同NS病理分型对治疗的反应和临床结局各不相同，有学者提出治疗反应差者在确诊后5年内发展为终末期肾病(ESRD)的风险可高达50%[1]。早期识别病理分型将有助于预测治疗反应及改善预后。然而，目前除了肾活检，没有其他更好的无创性指标被证实可以用于病理分型诊断。中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(NGAL)是一种肾脏保护性蛋白，当受到刺激物的驱动时，上皮细胞NGAL表达明显上调。在慢性疾病状态下，当炎症和损伤持续存在时，NGAL也可表达。NGAL能促进肾脏上皮细胞的生长和分化，机制可能是NGAL促进铁向细胞转运，从而对调控肾脏间充质细胞向上皮细胞转化的相关铁敏感基因的表达发挥调控作用[2]。不含铁的NGAL-铁载体则可螯合在细胞上，导致细胞凋亡。NGAL也可以通过邻苯二酚等配体结合铁，从而减少由铁—儿茶酚复合物引起的氧化应激[3]。NGAL被认为是急性肾损伤的最佳标志物之一，在肾脏损伤早期即可被检测到。近年来，NGAL在NS方面的应用逐渐受到关注。现就NGAL在NS的诊断及病情评估中的应用相关研究进行综述。

1 NGAL在原发性NS诊断及病情评估中的应用

1.1 局灶节段性肾小球硬化(FSGS) 在原发性NS中，FSGS一般预后不良，最有可能发展为ESRD。国内外多项研究指出，NGAL对FSGS的病理分型、并发急性肾小管坏死的早期诊断有一定价值。有研究纳入了20例MCD患儿和16例FSGS患儿，测量尿液中基质金属蛋白酶9(MMP-9)和NGAL，结果显示FSGS组尿液NGAL、MMP-9水平较MCD组均显著升高，MMP-9、NGAL水平显著增高与FSGS相关[4]。ZHANG等[5]研究发现，血NGAL的临界值为15.87 ng/mL时，诊断FSGS的灵敏度为87.1%、特异度为59.1%。国内一项研究也表明，尿NGAL检测对FSGS患者发生急性肾小管坏死有较高的预测价值[6]。YOUSSEF等[7]指出FSGS患儿尿NGAL可作为肾脏损害进展的标志物，其表达与肾小球滤过率的下降和蛋白尿水平的降低呈正相关。张颖等[8]也提出，血、尿NGAL可随着肾脏损伤程度出现先升高后降低的变化，可用于评估肾脏损伤情况。总之，NGAL是FSGS早期无创诊断方面较有应用前景的标志物，通过更大、更为科学的多中心的临床研究，未来或许能够指导FSGS的临床诊疗工作。

1.2 IgA肾病 IgA肾病患者的肾小球常有广泛弥漫的IgA颗粒系膜沉积，有不同的临床病程。肾小管间质病变在IgA肾病的进程中起着重要作用。NGAL是最敏感的肾小管生物标记物之一。许多研究表明，NGAL对IgA肾病肾小管间质损伤早期诊断、疾病活动有着良好的预测价值。DING等[9]发现，LeeⅢ级IgA肾病患者肾小管中NGAL表达上调，尿NGAL水平与肾小管NGAL表达强度、尿总蛋白排出量、肾小球系膜增生和肾小管间质损伤的病理评分呈正相关，认为尿NGAL有望成为一种比NAG更敏感、更特异的非侵入性标志物，用于IgA肾病亚显微肾小管间质损伤的早期检测。秋爱萍[10]提出，尿液NGAL与肾损伤分子1等指标联合检测可以提高对IgA肾病的预测效能。龚建光等[11]通过比较伴有和不伴有活动性小管间质病变的IgA肾病患者的尿液NGAL水平，发现尿液NGAL是疾病活动的有效预测指标。翟苗苗等[12]回顾性研究发现，血清NGAL与IgA肾病疾病活动程度有关，是早期发现活动性小管间质病变、评估肾脏预后的有效指标。一项关于IgA肾病患者的预后研究也得出了相似的结论[13]。PARK等[14]的研究也表明，IgA肾病患者的血清NGAL在肾转归不良患者中显著升高，并且与肾小管萎缩、间质纤维化等有很强的相关性，与常见的预测因子联用检测可以提高对不良预后的预测效能。YAVAS等[15]认为,肾脏组织NGAL染色程度与IgA肾病患者的预后有关，但关联性并不强。然而，在一个时长3年的前瞻性研究中，研究者提出尿NGAL对IgA肾病的疾病进展没有评估效能，也不能预估治疗反应[16]。目前学界关于NGAL与IgA肾病肾小管间质损伤程度的相关性结论基本一致，NGAL与其他肾损伤指标联用可以提高早期诊断效能，但尚未有研究指出NGAL能针对IgA肾病本身进行早期无创诊断。另外，NGAL与IgA肾病预后的关系尚无定论，需要更大规模、更为严谨的前瞻性研究来探讨NGAL在预后评估方面的价值。

1.3 膜性肾病(MN) MN是成人非糖尿病性NS的主要原因，易发生血栓和栓塞等并发症，导致不良结局。因此，需要新的生物标志物预测MN的进程，为早期干预提供依据。WANG等[17]指出，在阳离子牛血清白蛋白诱导的MN大鼠模型中，血清NGAL是免疫介导的MN早期诊断和预后判断的有效指标。国内一项回顾性研究表明，在原发性NS患者中，MN组尿NGAL水平较其他病理类型组低，认为尿NGAL对肾小管间质病理损害程度的预测能力高于尿NAG、尿RBP等传统指标[18]。雷文娟等[19]研究指出，MCD、MN和FSGS患者尿NGAL水平逐步上升。也有研究表明，作为MN的预测指标，NGAL的效能并没有高于传统指标。在一项中位随访时间长达35个月的特发性MN预后预测研究中，研究者发现尿NGAL对保留肾功能的早期MN患者的临床结局有一定的预测效能，但与尿α1微球蛋白或β2微球蛋白相比，并没有增加预测效能[20]。AN等[21]发现，尽管MN患者尿液NGAL水平有所增加，但可能无法反映组织学等级。肾小管损伤在MN的发展中起着重要作用，但目前关于NGAL在MN中应用效能的结论很少，或许与MN不同于其他病理类型的病理损伤机制相关；也可能是NGAL与磷脂酶A2等指标相比，其对MN早期诊断与病情评估方面的效能无明显优势。

2 NGAL在继发性NS诊断及病情评估中的应用

2.1 狼疮性肾炎(LN) LN是继发性NS的主要类型，最终有10%～30%的患者将发展为ESRD[22]。因此，寻找与狼疮活动性更密切相关的新的临床生物标志物是必要的。经多中心研究验证，NGAL已被认为是系统性红斑狼疮肾脏受累的最有应用前景的尿液标志物之一，其在肾小管间质病变早期诊断、疾病活动及治疗反应方面有着优于传统指标的优势。有学者认为，尿NGAL可用于活动性LN的鉴别诊断[23]。DING等[24]发现，尿NGAL水平与LN患者肾脏损伤指数有关，与尿肾损伤分子1、单核细胞趋化蛋白1联合检测可以增强预测肾小管间质病变和肾病进展的能力。一项关于LN患儿的研究也指出，尿NGAL与肾小管间质性肾脏病变有关，并能够预测ESRD[25]。还有研究表明，有活动性肾脏疾病的系统性红斑狼疮患者尿NGAL水平较非活动患者显著升高，并且在LN病情恶化的前3个月，就可以检测到尿NGAL/Cr显著增加[26]。近期，一项队列研究结果显示，基线尿液NGAL水平能够在6个月的诱导治疗后将活动性LN患者中的反应者与非反应者区分开，有助于预测治疗反应[27]。CODY等[28]发现，由尿液NGAL、肾损伤因子1、单核细胞趋化蛋白1和脂联素这4种生物标志物联合建立的狼疮肾炎活动评分可能准确预测狼疮肾炎的活动情况。目前关于尿液NGAL对LN早期诊断及病情评估的应用价值，研究结论是比较明确的，但血清NGAL在这些方面并没有体现出相似的预测效能。

2.2 糖尿病肾病(DKD) 近年来DKD逐渐成为中老年人群进展为ESRD的主要病因。DKD与非DKD的治疗方案不同，早期诊断DKD将有助于改善患者的临床预后。肾活检是诊断DKD的金标准，但肾活检为有创检查，所以研究者们致力于探究无创生物标志物以期应用于DKD的早期诊断。目前，已经有越来越多的研究结果表明，NGAL在DKD早期诊断方面具有潜在价值。一项Meta分析指出，尿NGAL对DKD的早期诊断可能有较高价值[29]。一项DKD早期诊断荟萃分析进一步表明，NGAL对大量白蛋白尿的糖尿病患者的肾脏损害程度的预测效能更高[30]。近期研究表明，血清NGAL变化可能对DKD分类有用，对正常白蛋白尿糖尿病患者肾脏疾病的早期诊断具有潜在价值[31]。ABBASI等[32]提出尿NGAL和视黄醇结合蛋白4在DKD患者传统肾小球生物标志物水平异常之前即可升高，可与传统指标合用，以提高对肾脏损害的预测效能。DUAN等[33]认为，尿NGAL/Cr是发生DKD的独立危险因素，可作为鉴别DKD的一种潜在工具，其诊断DKD的截断值为60.685 ng/mg。但也有研究得出不一样的结果。WANG等[17]指出，在链脲佐菌素诱导的DKD大鼠模型中，血清NGAL并不能用于DKD的早期诊断。有学者[34]发现，在GFR降低的2型糖尿病患者中，尿白蛋白/Cr和总蛋白/Cr在诊断准确性方面优于NGAL/Cr。CHEN等[35]的研究表明，在2型糖尿病患者中，与NGAL/Cr相比，尿α1微球蛋白/Cr对肾功能不全的诊断效能更高。关于NGAL在DKD相关应用方面的研究结论并不统一，可能与研究人群、研究方案等不同相关，NGAL对DKD的早期诊断是否有临床应用价值仍需更多中心的研究来验证。

综上所述，在原发性NS中，NGAL有助于FSGS病理分型及并发急性肾小管坏死的早期诊断，对FSGS及IgA肾病肾脏损伤进展具有监测价值，对MN的早期诊断及病情评估的价值尚不明确；在继发性NS中，NGAL对LN的早期诊断、疾病活动及治疗反应具有评估价值，但对于其是否能早期诊断DKD观点并不一致。可能是由于研究对象、纳入标准、检测试剂、检测方法、NGAL来源、正常参考范围、研究方案、研究的严谨性等原因的影响，也可能NGAL在这些方面确实不具有优势。目前关于定量分层研究NGAL与NS诊断、预后关系的报道较少，也没有对不同来源NGAL水平进行滴定研究，来分析其对不同NS分型是否有鉴别诊断能力，或能否区分NS与其他肾脏疾病。另外，病理类型对治疗反应的预测准确性并没有达到理想水平。有研究提出，激素抵抗与NGAL、β2微球蛋白、血红素结合蛋白、白细胞介素18等指标相关，但尚未有明确的参考范围用于预测，也没有深入探究这些生物标志物与不同类型NS发生的病理机制是否有关。而且，研究多是以儿童为对象，成人研究较为罕见。除了临床因素，遗传因素也对激素抵抗有一定程度的影响，现已发现几十种遗传基因与激素抵抗相关。未来或许可以把上述因素综合分析，形成临床预测模型，从而提高对NS治疗反应的评估效能。期待未来有更大规模、更多中心、更为严谨科学的前瞻性研究来探究NGAL在NS分型诊断、鉴别诊断、病情监测、临床结局评估等方面的价值，以期为临床决策提供更为有力的证据。