体重指数对阵发性心房颤动患者球囊冷冻消融术后远期疗效的影响

徐少洁 李海玲 郭 荣 张敬莹 裴 艳 唐 恺

心房颤动(atrial fibrillation，AF)是临床上最常见的快速性心律失常。其特征主要表现为心房无法有效收缩和正常舒张，进而影响心脏血流动力学。因此常伴随着严重的并发症，如脑卒中、心功能不全和心肌梗死等[1]。流行病学研究显示，我国AF的发生呈显著增长的趋势，80岁以上人群患病率高达5% ～ 6%[2]。这与我国近年来超重和肥胖人群大幅增加密切相关。研究发现，体重指数(body mass index，BMI)水平越高，心房颤动发生的风险就越大[3]。采用导管消融实现肺静脉隔离是治疗心房颤动的有效手段，多项临床研究证实消融术后心房颤动无发作率明显优于抗心律失常药物, 目前已被指南列为阵发性心房颤动的一线治疗[4,5]。冷冻消融是由美国美敦力公司研发的新型消融手段，其特有的球囊消融导管取代了既往逐点消融，大大减少了手术时间和辐射曝光率，我国由2013年开始应用。2016年FIRE and ICE试验证实其有效性和安全性不劣于传统射频消融[6]。然而肥胖作为心房颤动发生的独立危险因素，其对冷冻消融术后成功率的影响仍然存在争议。目前国外已有相关文献针对BMI水平对心房颤动球囊冷冻消融的影响进行报道，但是国内研究数据尚少。本研究通过对单中心超重和肥胖患者阵发性心房颤动接受球囊冷冻消融手术的诊疗情况进行回顾性分析，以期为我国心房颤动患者进一步改善预后提供理论依据。

对象与方法

1.研究对象:连续入选2016年1月～2018年8月于上海市第十人民医院成功行球囊冷冻导管消融治疗的484例阵发性心房颤动患者作为研究对象，术后进行长期随访。随访期间13例失访，最终纳入471例病例研究。其中男性268例，女性203例，患者平均年龄为66.3± 9.0岁。纳入标准：①明确诊断为阵发性心房颤动的患者，心房颤动诊断标准参照欧洲心脏病学会2017年心房颤动指南[4]；②至少一种Ⅰc类或Ⅲ类抗心律失常药物治疗无效；③年龄>18岁。排除标准：①食管超声或CT证实左心房内血栓形成；②左心房内径>55mm；③造影剂过敏；④严重肝肾疾病；⑤严重心功能不全，左心室射血分数<35%；⑥合并瓣膜疾病；⑦妊娠或哺乳期妇女；⑧甲状腺功能亢进症、电解质紊乱、药物、中毒与感染等原因导致的阵发性心房颤动。所有患者术前均签署手术同意书。本研究符合医学伦理学标准，并经上海市第十人民医院医学伦理学委员会批准。

2.研究分组：为准确衡量中国居民超重肥胖水平，本研究根据中华人民共和国卫生部(现国家卫生健康委员会)2003年《中国成人超重和肥胖症预防控制指南》推荐的诊断标准，采用体重指数进行描述，BMI(kg/m2)=体重/身高2，将入选患者根据BMI水平分为正常体重组(18.5kg/m2≤BMI≤23.9kg/m2，162例)、超重组(24.0kg/m2≤BMI≤27.9kg/m2，222例)和肥胖组(BMI≥28kg/m2，87例)[7]。

3.术前准备:所有患者入院前行常规心电图或者24h动态心电图确诊为阵发性心房颤动(诊断标准为发作后7天内能够自行或干预终止的心房颤动)。入院后测量身高和体重，完善相关临床资料、体格检查、实验室检查和胸部放射检查。行经胸心脏超声评价心功能及心脏结构。所有患者术前24h内行经食管超声检查证实心房内无血栓影或云雾状自发显影。术前停服所有的抗心律失常药物至少5个半衰期。

4.导管消融策略:所有患者球囊冷冻消融治疗均由熟练掌握导管操作技术的手术医生完成。患者在深度镇静状态下，穿刺左右股静脉，置入冠状静脉窦(CS)电极导管、右心室四级电极导管。为防止术中出现迷走神经反射，于右心室心尖置入电极用于起搏保护。在X射线指导下完成房间隔穿刺，选择性肺静脉造影显示肺静脉口，评估肺静脉走形、粗细及是否存在分支、共干等。房间隔穿刺后立即给予普通肝素，术中调整剂量并监测活化凝血酶时间(ACT)维持在250～350s。之后，置换15F冷冻球囊鞘管(FlexCath)、2代球囊及标测电极(商品名：Achieve)。Achieve先送至肺静脉开口记录肺静脉电位。再送至远端做支撑，将冷冻球囊推送至肺静脉前庭，注射造影剂判断封堵情况，然后适当回撤Achieve至肺静脉口同步记录PVP，开始分别对左上肺静脉(LSPV)、左下肺静脉 (LIPV)、右上肺静脉(RSPV)和右下肺静脉(RIPV)行冷冻消融。消融终点定义为双侧肺静脉的电隔离。术中结合肺静脉电位隔离时间(TTI)调整冷冻消融时间，若TTI较晚，则适当补冻肺静脉1次。单次肺静脉冷冻180s为主，若出现温度极速下降至-60℃；或出现膈神经麻痹、食管损伤等情况，则停止继续冷冻。

术后加压包扎穿刺点，常规心电血压监测、低分子肝素抗凝、胃黏膜保护等治疗。所有患者术后软食1个月，常规口服质子泵抑制剂(PPI)4周，口服抗凝剂 (利伐沙班、达比加群或华法林)3个月。根据术后心率情况，必要时短期加用抗心律失常药物控制心率。

5.术后随访：所有患者出院后由专门研究人员负责定期统计随访资料(包括电话随访、门诊和住院随访)，在冷冻消融术后1、3、6个月和1年时进行随访，之后1年1次。每次随访内容包括门诊问诊、复查生化指标、经胸心动超声、常规心电图或24h动态心电图。若患者非上述随访时间自感心悸等症状者，随时进行复查。心房颤动复发定义为消融空白期(术后前3个月内)后，心电图上或24h动态心电图记录到超过30s的以上的心房颤动、心房扑动或房性心动过速。随访终点事件设定为随访期间心房颤动复发。

结 果

1.正常体重组、超重组和肥胖组临床基线资料的比较:本研究中共入组471例阵发性心房颤动患者，其中男性268例，女性203例，平均年龄为66.3±9.0岁。正常体重者162例 (34.4%)，超重者222例 (47.1%)，肥胖者87例 (18.5%)， 3组不同BMI患者的基线情况详见表1。肥胖组和超重组心房颤动患者的平均年龄、高密度脂蛋白水平低于正常体重组患者，差异有统计学意义(P<0.05)。而高血压比例高于正常体重组，差异有统计学意义 (P<0.05)。其余基线资料在3组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。此外，随着BMI水平的升高，肥胖组和超重组患者左心房内径(LAD)水平较正常组明显增大(P<0.05)，线性相关结果显示，患者BMI水平与左心房内径呈显著正相关(R=0.487，P=0.000)，详见图1。

图1 阵发性心房颤动患者中不同BMI水平和左心房内径的相关性分析

2.复发组与未复发组临床资料比较与随访结果:平均随访20.5±7.6个月后，共有101例(21.4%)患者复发。其中正常体重组28例(17.3%)、超重组46例(20.7%)、肥胖组27例(31.0%)出现复发，3组术后复发率比较,差异有统计学意义(P=0.039)。Kaplan-Meier生存曲线结果显示，阵发性心房颤动患者随着BMI水平的增加，心房颤动术后复发率显著增加，其中肥胖人群的复发率最高(P<0.05，图2)。在所有心房颤动患者中，复发组与未复发组一般临床资料比较，复发组左心房内径明显大于未复发组(P<0.05)，而其余临床指标在两组之间比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，详见表2。

图2 不同BMI状态对阵发性心房颤动冷冻消融成功率的影响生存曲线

表2 心房颤动患者复发组与未复发组临床特征基线比较

3.球囊冷冻导管消融术后心房颤动复发的独立危险因素：将患者基线BMI值作为分类变量纳入COX回归模型，单因素分析显示，肥胖和左心房内径与冷冻消融治疗术后心房颤动复发存在相关性(P<0.05)，详见表3。将上述单因素分析中有意义的变量纳入多因素分析校正混杂因素后，结果显示左心房内径 (HR=1.049, 95% CI:1.009～1.091,P=0.016)是心房颤动球囊冷冻消融术后复发的独立危险因素。

表3 单因素及多因素COX分析冷冻消融术后复发预测因素

讨 论

超重和肥胖作为心房颤动的高危因素，常合并严重的并发症，具有较高的致残率和病死率，给国民经济造成了巨大的负担。当前中国成人超重和肥胖人群年平均增加率分别达到0.95%和0.27%[8]。本研究中经冷冻消融治疗心房颤动的超重和肥胖患者比例超过60%，明显高于正常体重者，说明该亚组人群更容易发生心房颤动。本研究对国内单中心不同BMI水平的阵发性心房颤动患者接受冷冻消融术的临床特征、治疗情况和预后进行分析，结果显示，与正常体重者比较，超重和肥胖患者左心房内径明显增大。BMI水平与左心房内径呈显著线性相关。随着患者BMI水平增加，冷冻消融术后心房颤动复发率明显升高，其中肥胖组复发率最高。多因素回归分析结果发现, 左心房内径是冷冻消融术后心房颤动复发的独立危险因素。

研究证实，超重和肥胖与心房颤动具有显著的相关性，BMI水平增高会导致心房颤动发生的风险明显增加[9]。丹麦一项大规模试验通过对47589例受试者随访 5.7年后发现，当BMI每增加 1个单位时，男性和女性肥胖人群的心房颤动风险分别增加 2.35倍和1.99倍[10]。目前肥胖导致心房颤动的发生机制尚不明确，有研究者认为肥胖通过参与心房结构重构和电重构促进心房颤动基质的形成[11]。超重和肥胖患者心脏血流动力学负荷增大，心排出量和血管容量增加，诱导心肌细胞肥大，使左心房发生重构[12]。本研究发现，超重和肥胖患者与正常体重者比较，左心房内径明显增大(P<0.05)，与既往研究结论相同[13]。其次，肥胖状态使机体内炎性反应增加，神经激素分泌异常，氧自由基作用于动脉壁引起血管舒张和收缩功能障碍，诱发心房颤动的发生[9]。同时肥胖造成心外膜脂肪组织增加，脂肪细胞通过浸润心肌细胞和释放促纤维化细胞因子使心肌纤维间产生分离、纤维化，造成心脏局部电惰性区域，使电信号在心房中产生差异性转导[14]。上述改变引起心房细胞有效不应期和转导速度发生改变，形成折返参与心房颤动的形成。另外超重和肥胖患者多合并高血压、2型糖尿病等其他心血管危险因素，消融术后心血管不良事件的发生风险明显高于正常体重者。

Deng等[5]对1410例接受导管消融的心房颤动患者随访20.7±8.8个月后发现，BMI<18.5kg/m2、≥18.5kg/m2且<25.0kg/m2、≥25.0kg/m2且<30.0kg/m2和≥30.0kg/m2组患者的术后复发率分别为33.3%、23.2%、27.2%和41.8%。2019年欧洲一项多中心研究报道，高BMI 组患者心房颤动消融术后复发率显著高于低BMI组(P=0.000)[16]。但是回顾国外已发表文献中研究结果仍然存在争议，而且既往研究多针对射频消融，对球囊冷冻消融的相关证据还十分缺乏，尤其是针对中国人体质水平对冷冻消融影响的报道甚少。与“点对点”的射频消融策略不同，冷冻消融的原理是主要采取冷冻剂通过极细通道输送至球囊导管造成低温引起靶点心肌细胞坏死从而完成环肺静脉隔离。由于其操作简便、手术时间短，在临床上应用越来越广泛[17]。本研究对接受冷冻消融的阵发性心房颤动患者按照BMI水平分组进行随访，结果显示，正常体重组、超重组和肥胖组的术后复发率分别为17.3%、20.7%和31.0%，心房颤动术后复发率随着BMI水平的增高逐渐增加，差异有统计学意义。为临床上电生理医生冷冻消融术前评估患者风险提供了参考。

大量研究证据表明，明确冷冻消融的高危因素并采取有效干预措施能降低心房颤动患者术后复发率[18]。国内一项纳入16项研究的Meta分析显示，早期空白期复发、左心房增大、持续性心房颤动、心房颤动持续时间较长是消融术后心房颤动复发的独立危险因素[19]。本研究经COX多变量分析发现，左心房内径是与冷冻消融术后复发的预测因子，与汤日波等[20]研究结果相同。虽然单因素分析中肥胖与消融术后复发率相关，但经左心房内径校正后，肥胖对于术后复发无明显影响。结合线性相关结果证实，BMI增高与左心房内径增加呈显著正相关，考虑BMI通过介导心房结构重构从而影响心房颤动复发[21]。超重和肥胖作为心房颤动可调节的危险因素之一，已有相关研究证实控制体重能明显改善心脏重构，有效改善消融术后心功能和患者生存质量[22～24]。因此对于阵发性心房颤动接受冷冻消融的超重和肥胖患者，尤其应该加强随访，有针对性地监测和控制体重，从而提高消融术后成功率。

综上所述，阵发性心房颤动患者的BMI水平对冷冻消融治疗效果有显著影响，超重和肥胖患者消融术后复发率明显高于正常体重患者。左心房内径是心房颤动冷冻消融术后复发的独立危险因素，BMI水平与左心房内径显著相关。本研究为单中心研究，纳入样本量相对较少。期待今后开展更大样本量和多中心研究数据来进一步明确BMI与阵发性心房颤动冷冻消融术后复发的病理机制。