孤儿核受体小异二聚体伴侣在胆汁酸及糖脂代谢中的作用研究进展

吕秋月,姜保平,肖培根

(中国医学科学院北京协和医学院药用植物研究所/国家教育部中草药物质基础与资源利用重点实验室,中国北京100193)

核受体是配体激活的转录因子,可在多种生理途径中调节靶基因的表达,在哺乳动物的生长发育以及生理功能和代谢中起着核心作用[1～2]。小异二聚体伴侣(small heterodimer partner,SHP)是核激素受体超家族的孤核成员,含有其他家族成员中已发现的二聚化和配体结构域,但缺乏保守的DNA结合域。自1996年在酵母双杂交系统中分离出SHP以来,SHP已被大量研究报道可与多种核受体及转录因子相互作用发挥转录共抑制因子功能,并参与调节胆固醇/胆汁酸、脂质和葡萄糖/能量代谢[3～5]。此外,SHP也参与调节胰岛素抵抗和β细胞功能障碍,研究报道SHP的遗传突变与肥胖和2型糖尿病相关[6～7]。因此,SHP作为一种转录抑制因子,在代谢中起着至关重要的作用。本文初步探讨了SHP在胆汁酸、葡萄糖和脂质代谢中的作用及其与2型糖尿病的相关性,可为未来进一步研发防治2型糖尿病的药物提供帮助。

1 SHP在胆汁酸代谢中的作用

胆汁酸是控制葡萄糖和脂质代谢的信号分子,调节胆汁酸合成相关酶的表达可影响胆汁酸池的大小及组成,这可能成为未来治疗2型糖尿病和肥胖等代谢性疾病的有效途径[8～10]。SHP在胆汁酸产生的负反馈调节中具有重要作用。研究报道,SHP可通过与肝脏X受体α(liver X receptor α,LXRα)[11]以及孤儿核激素受体肝受体同源蛋白1(liver receptor homologous protein-1,LRH-1)[12]相互作用并调节其转录活性,从而参与到胆汁酸代谢途径中。……