免疫检查点抑制剂和肿瘤靶向药物相关的皮肤不良反应:附22例报告

木葵, 周星雨, 李亚萍

中南大学湘雅二医院,湖南 长沙 410000

近二十年来,抗肿瘤治疗从针对细胞增殖各个过程的化疗逐渐转变为两大类药物,一类是更有针对性的靶向药物治疗,另一类是增强患者自我免疫功能对抗肿瘤的免疫检查点抑制剂。抗肿瘤药物的应用在给肿瘤患者带来临床获益的同时,药物引起的诸多不良反应也引起了临床医生的高度重视。无论是靶向治疗药物还是免疫检查点抑制剂,皮肤不良反应出现早且发生率高[1]。联合使用两种药物导致的皮肤不良反应发生时间更早、更频繁、病程更长[2]。目前应对免疫检查点抑制剂及肿瘤靶向药导致的皮肤不良反应的研究尚不成熟,有研究认为其发病机制与药物作用靶点与正常组织有共同的抗原、药物激活的T淋巴细胞导致炎症反应等相关[3]。预测抗肿瘤药物不良反应的方法较少,且目前的技术包括淋巴细胞转化试验和类器官培养技术仍不成熟,临床应用受限[4-6]。本研究总结22例应用靶向药物或免疫检查点抑制剂发生皮肤不良反应患者的病例资料,以为临床提供抗肿瘤药物皮肤不良反应的诊疗经验,并寻找是否有可以预测相关不良反应的方法。

1 资料与方法

收集中南大学湘雅二医院皮肤性病科从2018—2022年收治的22例分子靶向药和免疫检查点抑制剂不良反应(immune-related adverse events,irAEs)患者的病历资料,回顾性分析其一般资料、临床表现、病理检查、治疗与预后等。纳入标准:①有明确的因肿瘤疾病而行免疫治疗或靶向药治疗病史;②经治疗后发生皮肤不良反应至皮肤性病科住院。排除标准:发生的不良反应不能明确是否为免疫检查点抑制剂或靶向药引起的患者,比如皮肌炎,可与肿瘤伴发,无法明确是否为药物不良反应。

使用美国国家癌症研究所(National Cancer Institute,NCI)制定的肿瘤化学药物治疗常见不良事件(adverse events,AE)分级评价标准CTCAE(2017年5.0版本),将AE严重程度分为1～5级。 1级(轻度):无症状或轻微;仅为临床或诊断所见;无需治疗。 2级(中度):需要较小、局部或非侵入性治疗;与年龄相当的工具性日常生活活动受限。 3级(重度):严重或者具重要医学意义但不会立即危及生命;导致住院或者延长住院时间;致残;自理性日常生活活动受限。 4级:危及生命;需要紧急治疗。 5级:与AE相关的死亡[7]。

2 结果

2.1 病例资料

22例患者中男11例,女11例。CTCAE分级为3级20例(90.91%),4级2例(9.09%)。原发肿瘤分别为肺部肿瘤12例、消化系统肿瘤5例、生殖系统肿瘤3例、乳腺肿瘤1例、左腰部恶性纤维组织细胞瘤1例。发生皮肤不良反应距首次使用靶向药或ICIs的时间为1 d～4年,平均发病时间为 7个月。5例单独使用ICIs,8例单独使用靶向药物,9例联合使用2种以上抗肿瘤药物(ICIs、靶向药、化疗药)。

2.2 临床表现

评为3级的20例患者中:11例为irAEs,9例为靶向药不良反应;18例(90.00%)表现以红斑、丘疹为主,12例(60.00%)有糜烂、溃疡,4例(20.00%)出现水疱,2例(10.00%)尼氏征阳性,1例(5.00%)表皮剥脱。3例(15.00%)伴黏膜损害,2例(10.00%)发热,6例(30.00%)出现肝功能损伤,19例(95.00%)存在炎症指标升高,7例(35.00%)白细胞升高,以中性粒细胞升高为主,2例(10.00%)嗜酸性粒细胞升高。住院天数4～16 d,平均8.8 d。部分患者临床图片见图1。

图1 免疫检查点抑制剂不良反应患者皮损:左手(1A)、右手(1B)、右膝(1C)、双下肢(1D)见多发的暗紫红色丘疹、结节,部分破溃、结痂、炎症后色素脱失斑

评为4级的2例患者,均诊断为大疱表皮松解症型药疹,1例为irAEs,1例为靶向药物不良反应。靶向药物不良反应患者出现粘膜损害、肝功能损害、发热、白细胞升高的表现。2例炎症指标均升高,嗜酸性粒细胞均未出现异常。住院天数分别为28、29 d。

2.3 皮损活检病理

共7例CTCAE 3级、1例CTCAE 4级的患者完善了皮损病理活检。其中3例表现为大疱性类天疱疮、1例表现为银屑病、1例表现为穿通性胶原病伴感染、1例符合大疱表皮松解症型药疹、1例表现为非变态反应型药疹,1例诊断为免疫检查点不良反应,皮损表现为水疱及肥厚性红斑,分别行皮损病理检查表现为大疱性类天疱疮及反应性毛细血管增生症;所出现的大疱性类天疱疮、银屑病、穿通性胶原病等病理表现与特发性疾病的病理表现相似。

2.4 治疗方案

20例CTCAE 3级的患者中:6例行抗组胺药物、复方甘草酸苷注射液等对症支持治疗后好转; 14例使用糖皮质激素,其中12例甲泼尼龙用量0.5～1.0 mg/(kg·d),2例使用丙种球蛋白冲击治疗,病情好转。2例CTCAE 4级的患者除了使用糖皮质激素抗炎外,均使用了丙种免疫球蛋白、大剂量激素冲击、输注血浆促进创面愈合的治疗,均好转出院。所有患者中有8例合并皮肤感染,遂同时采用静脉、外用抗生素抗感染,患者均病情好转出院。

3 讨论

目前临床中常用的靶向药物靶点主要有以下几类:肿瘤细胞表面的靶点抗原或抗体,如细胞膜分化相关抗原(CD20、CD117等);细胞信号转导分子如表皮生长因子 (epidermal growth factor receptor,EGFR)及其受体、血管内皮生长因子 (vascular endothelial growth factor,VEGF)及其受体上的酪氨酸激酶、法尼基转移酶以及基质金属蛋白酶等[8]。免疫检查点主要有以下3种:细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4,CTLA-4)、程序性死亡受体1(programmed death receptor 1,PD-1)以及程序性死亡配体1(programmed death ligand 1,PD-L1)[9]。免疫检查点抑制剂不良反应的发生机制暂不明确,但认为与其抗肿瘤的机制相关,这些免疫检查点是T细胞激活的负向调节标记。免疫检查点抑制剂通过对抑制T细胞免疫反应的负向调节,使T细胞免疫反应增强,达到抗肿瘤的目的。在药物造成免疫逃逸的过程中,产生的众多自身抗体引起了各种程度的不良反应[10-11]。本组有1例患者有银屑病病史30余年,使用帕博利珠单抗1个月后,控制良好的银屑病病情加重。该患者可能是PD-L1抑制剂导致T细胞免疫抑制功能再次下降导致的病情加重。

表皮生长因子受体抑制剂、BRAF抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂等抗肿瘤靶向药与相应配体结合后可调控细胞的生长、分化,抑制炎症,而表皮生长因子受体在皮肤及附属器中广泛存在,故靶向药引起皮肤损害是最常见的副反应。BRAF抑制剂可激活表皮生长因子诱导的下游MAPK通路,导致炎症发生、角质形成细胞死亡、细胞迁移受阻,继而诱发皮肤不良反应[12-13]。

irAEs中常见的皮肤表现有:斑丘疹、瘙痒症、白癜风、苔藓样皮炎、银屑病、大疱性疾病等,严重者也会出现Stevens-Johnson 综合征、急性泛发性发疹性脓疱病、中毒性表皮坏死松解症等危及生命的急重症表现[14]。靶向治疗药物不良反应中最常见的是手足综合征,其次为痤疮、脱发、瘙痒等[15-16]。靶向治疗药物,如吉非替尼、恩沙替尼、阿美替尼等,因为皮肤中的角质形成细胞、皮脂腺细胞、外毛根鞘和一些内皮细胞表达EGFR,所以抑制EGFR后会产生相应的皮肤不良反应,而且在所有不良反应中最常见的是皮肤表现。大多数患者经历了轻度至中度的皮疹,不需要停止治疗[3]。

本组患者中,20例CTCAE 3级患者的皮肤表现以全身不同数量、大小的红斑鳞屑、丘疹为主,同时伴有瘙痒、皮肤干燥,18例(90.00%)以红斑、丘疹为主,3例(15.00%)累及粘膜;CTCAE 4级的2例患者均诊断为大疱表皮松解症型药疹。大部分患者伴有炎症指标升高,少部分还伴有肝功能受损、发热等表现,积极治疗后病情都得到了控制。在本组所有irAEs中,以红斑、丘疹为主要表现的占81.82%,出现水疱、大疱患者占27.27%。有文献报道,在irAEs中,斑丘疹最常见,约占47%～68%;水疱、大疱较少见,在接受PD-1或PD-L1抑制剂患者中,约占1%[17]。本组数据均为住院患者,CTCAE评级较门诊患者高,病情重,与上述文献报道相比,大疱、水疱比例升高可能与患者来源不同有关。

22例中有8例完善了皮损活检。皮疹往往是药物相关不良反应的早期表现,皮肤活检有助于早期排查药物相关因素。因此对于不典型的、严重的、持续反复的皮疹,需要行进一步的检查,特别是病理检查。

本病主要使用对症抗组胺、小剂量激素抗炎的一线治疗。若病情严重,加用丙种免疫球蛋白、大剂量糖皮质激素冲击治疗。本组CTCAE 3级的20例患者中,有6例没有使用激素,12例使用了0.5～1.0 mg/(kg·d)的甲泼尼龙,同时加强外用药的使用,皮疹均好转。一项随机对照研究表明,阿瑞匹坦联合夫西地酸乳膏治疗ICI相关性1～2级皮疹可通过抑制炎症反应提升治疗效果,改善患者瘙痒症状[18]。若患者的治疗方案是ICIs联合化疗药物,则可考虑用阿瑞匹坦联合夫西地酸乳膏治疗皮肤相关irAEs,既能抵抗化疗药物导致的呕吐,还能改善皮疹。自上世纪九十年代起陆续开展了一些肿瘤细胞体外药敏实验,包括体外淋巴细胞试验技术,但因肿瘤细胞难获得、体外培养无法模拟机体内环境、无法模拟机体药物代谢等原因[6],该试验未应用于临床工作中,而将其方法用于抗肿瘤新药物不良反应的预测,也存在技术上的难度。近几年来,新兴的类器官培养是一种为实现晚期肿瘤精准治疗的辅助技术,指将干细胞的自组装特性引入细胞三维培养,进而产生的一种新型组织器官[7],可以用于寻找疾病新的治疗靶点、进行药物敏感实验等[8],但目前暂无研究阐述使用类器官技术预测药物皮肤不良反应,可能与目前类器官培养难度大、成本高等因素相关。将来,若类器官技术、体外淋巴细胞试验技术成熟,能够提前选择对患者疗效更佳、不良反应更小的抗肿瘤药物,会是肿瘤患者的福音。

本组患者中,有9例为联合2种抗肿瘤药物治疗。其中1例为CTCAE 4级,其余8例为CTCAE 3级。目前对于本病的临床治疗中,联合策略 (将免疫治疗与传统的癌症治疗相结合,如化疗;或将两种类型的免疫治疗相结合) 使用得越来越多,可能会提高癌症免疫治疗的疗效,但也可能放大药物不良反应[19],因此在使用联合策略时发生皮肤不良反应需更积极地采取处理措施。有研究表明,从癌症的疗效来说,发生irAEs的患者比未发生该副作用的患者有更好的治疗反应,这反映了自身免疫与ICIs引起的抗肿瘤作用之间存在密切联系;从无进展生存期、总生存期和总缓解率方面来说,患有irAEs的患者获益更明显[20]。比如接受免疫治疗的黑色素瘤患者,发生白癜风时,表示免疫治疗效果好[21]。

本研究通过对22例患者临床、病理资料的总结归纳,得出了以下经验:①对于irAEs、靶向药不良反应,应该早诊断、早治疗。若早期治疗效果不明显,应尽早完善皮肤活检,以排查严重皮肤不良反应的早期表现,及时干预,避免耽误治疗[22]。②经过糖皮质激素或常规药物,如抗组胺药及外用药对症治疗,可有较好的疗效。在免疫检查点抑制剂不良反应诊疗指南上将皮质醇作为CTCAE评级3～4级治疗的一线用药[23]。对于晚期肿瘤患者来说,因为药物不良反应而终止抗肿瘤药物的治疗最终导致病情进展,是对其本人和家庭心理和经济上的巨大打击。因此如能早期预测药物不良反应从而早期干预,将对患者带来福音。

综上所述,免疫检查点抑制剂及靶向药不良反应中,皮肤不良反应较为常见,且临床表现多样,但大多表现为发疹型药疹,即使CTCAE 评为3～4级,经过皮质醇、外用药等对症支持治疗,病情也可好转。该病重在早发现、早治疗,并积极治疗。目前暂无较好方法可以预测该病的发生。